Fixní kombinace volbou číslo jedna pro intenzifikaci léčby

Mezinárodní doporučení uvádějí u diabetiků 2. typu v první linii vždy léčbu metforminem, pakliže není kontraindikován. U většiny nemocných ale postupně metformin nestačí a je na klinikovi, aby konkrétnímu pacientovi vybral z širokého portfolia terapii na míru. V poslední době v tomto ohledu dochází k rehabilitaci časného podání inzulinu u nemocných s diabetem 2. typu. V případě nutnosti další intenzifikace je nyní k dispozici i výhodná fixní kombinace s agonisty receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide-1).

Diabetes 2. typu (DM2) je komplexní metabolické onemocnění, na jehož vzniku se podílí velké množství etiopatogenetických mechanismů – původní tzv. DeFronzův oktet příčin vzniku hyperglykemie se podle dnešních poznatků rozšířil o další tři mechanismy (zrychlení evakuace žaludku, mírný chronický zánět a změny ve střevním mikrobiomu). K jejich optimálnímu ovlivnění je u řady nemocných nutná kombinace antidiabetik, a to ideálně tak, aby ovlivňovala více patofyziologických mechanismů najednou a ve svém účinku se pozitivně doplňovala. Asi nejúčinnějšími antidiabetiky jsou v tomto smyslu analoga GLP-1 – potlačují sekreci glukagonu, posilují inkretinový systém ve střevě, zpomalují evakuaci žaludku a ovlivňují funkci neurotransmiterů v centrálním i periferním nervovém systému. Podání inzulinu také nenahrazuje pouze slábnoucí funkci beta-buněk pankreatu, ale působí i na svalovou hmotu, kde zvyšuje vychytávání glukózy z plazmy, a v játrech omezuje glukoneogenezi.

Podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP přitom platí, že pokud monoterapie nevede do půl roku od nasazení k dosažení požadované kompenzace, je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie; pokud ani ta do šesti měsíců nepřinese kýžený efekt, je nutné uvažovat o záměně antidiabetika nebo úpravě dávkování. Obvyklou hraniční hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA1c) je 53 mmol/mol, u konkrétních pacientů je ale třeba cílovou koncentraci maximálně individualizovat.

Jak postupovat u nemocných, kterým bazální inzulin nestačí

U nemocných, u nichž se nedaří dosáhnout optimální koncentrace HbA1c podáním bazálního inzulinu, má klinik podle recentních guidelines tři možnosti. Dle starších přístupů může přejít na podávání premixované směsi dvakrát nebo třikrát denně, popřípadě přidat jednu nebo více injekcí rychle působícího inzulinu před hlavním jídlem. Potenciálně bezpečnější alternativou, především u obézních jedinců a u pacientů, kteří mají potíže se složitým inzulinovým režimem, je přechod na kombinaci bazálního inzulinu s agonistou GLP-1. Výhodou tohoto přístupu je omezený počet injekcí oproti prandiálnímu inzulinu, snížené riziko hypoglykemií díky nižší inzulinové dávce, flexibilní doba podávání injekcí, váhový benefit a s ním spojené snížení kardiovaskulárního rizika, a žádné další monitorování glykemie oproti samotnému bazálnímu inzulinu. Vždy ovšem platí, že terapii je nutné zahájit včas a omezit tak progresivní selhávání beta-buněk pankreatu.

Lixisenatid a glargin – data ze studie GetGoal Duo-2

Možnosti klinického použití GLP-1 agonisty lixisenatidu naznačily závěry programu klinických studií III. fáze GetGoal publikované v roce 2013 v časopise Advances in Therapy, které dokumentovaly velmi dobrý efekt ve smyslu zlepšení kontroly glykemie a snížení HbA1c s tím, že vyzdvihovaly zejména příznivé ovlivnění postprandiální glykemie (PPG).

Na úspěch těchto prací navázala klinická studie GetGoal Duo-2, jejíž výsledky byly uveřejněny v časopise Diabetes Care v roce 2016. Zařazeni do ní byli pacienti s nadváhou a obezitou, neadekvátní kontrolou na bazálním inzulinu s maximálně třemi dalšími perorálními antidiabetiky. Pacientům byl nejprve optimalizován režim podávání bazálního inzulinu (glargin) s cílem dosáhnout rozmezí HbA1c 53–75 mmol/mol. Po 12týdenní úspěšné titrovací fázi byli pacienti randomizováni buď k přidání lixisenatidu, nebo inzulinu glulisinu, podávanému buď jednou denně (bazál-plus), nebo třikrát denně (bazál-bolus). Připuštěno bylo současné užívání metforminu. V každé větvi byly bezmála tři stovky nemocných, kteří v průměru trpěli diabetem 2. typu po dobu 12,2 roku a bazální inzulin užívali 3,2 roku, jejich průměrný BMI dosahoval 32,2 kg/m². HbA1c se během titrovací fáze podařilo upravit z původních 69 na 63 mmol/mol.

Podání lixisenatidu bylo mnohem bezpečnější

Během další 26 týdnů došlo po přidání lixisenatidu i glulisinu k dalšímu zlepšení HbA1c, které bylo srovnatelné ve všech skupinách. Pacienti léčení lixisenatidem dosáhli 55 mmol/mol, v režimu s glulisinem to bylo 55, resp. 53 mmol/mol. Změny v hodnotách lačné glykemie po 26 týdnech vůči výchozímu stavu se mezi skupinami lišily také jen minimálně, výraznější bylo pouze snížení PPG ve skupině s lixisenatidem ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem glulisinem.

Ačkoliv lixisenatid dosáhl srovnatelných výsledků z hlediska účinnosti, v bezpečnosti léčby byl výrazně superiorní. Nemocní léčení lixisenatidem měli méně symptomatických hypoglykemií a nižší tělesnou hmotnost (až o 2 kg). Na druhou stranu u nich byly častěji zaznamenány nežádoucí gastrointestinální účinky, které však byly jen mírné (grade 1 a 2). Zajímavé bylo také srovnání kompozitu snížení HbA1c pod 53 mmol/mol, absence váhového přírůstku a symptomatické hypoglykemie, tedy proporce nemocných, která dosáhla optimálního účinku podávaného režimu jak z hlediska účinnosti, tak z hlediska bezpečnosti. Ve větvi s lixisenatidem se to podařilo u 22 % pacientů, ve srovnání s 11 % při podání glulisinu třikrát denně a 9 % jednou denně. Na základě výsledků GetGoal Duo-2 je tak režim s bazálním inzulinem a agonistou GLP-1 léčebnou strategií 1. volby v případech, že je třeba intenzifikovat léčbu samotným bazálním inzulinem. Režim bazál-plus se jeví jako vhodná alternativa pro pacienty intolerantní k GLP-1 agonistům, bazál-bolus potom pro ty, kdo neodpovídají na jednodušší možnosti injekční léčby.

Klíčem k adherenci je jednoduchost

Ačkoliv je režim s lixisenatidem a bazálním inzulinem výhodnější než samotný inzulinový režim, stále existuje velká proporce nemocných, jejichž výsledky jsou suboptimální. Velký vliv na to má jejich neuspokojivá adherence. Například ve studii amerických autorů s retrospektivním sledováním dat z registrů se ukázalo, že více než 80 % pacientů nesetrvává po 12 měsících na léčbě GLP-1 agonistou a bazálním inzulinem ve volné kombinaci. Důvodem nízké perzistence byla podle autorů zvýšená zátěž injekční léčby a výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků. Podle jiné práce z roku 2007 měli diabetici na základě vyzvednutí si předepsaných léčiv v lékárně adherenci 78 % při jednou denně podávané injekci, ale jen 61 % při intenzifikované inzulinové léčbě (čtyřikrát denně podávané injekce).

Řešením této neuspokojivé situace je terapie ve formě fixní kombinace (FRC), která nabízí vyšší účinnost a snížení rizika nežádoucích účinků ve srovnání s monoterapií s vyššími dávkami a lepší adherenci v porovnání s volnou kombinací.

Podmínky úhrady jsou srovnatelné

Na základě údajů z klinických studií a reálné klinické praxe vydal Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) koncem ledna 2018 pozitivní hodnoticí zprávu, podle které lze považovat FRC kombinaci lixisenatidu a inzulinu glarginu (přípravek Suliqua – iGlarLixi) za obdobně účinnou a bezpečnou jako fixní kombinaci inzulinu degludeku a analoga GLP-1 liraglutidu (přípravek Xultophy – iDegLira). Zpráva rovněž akcentuje, že iGlarLixi je nákladově efektivnější intervencí ve srovnání s iDegLira. Na základě těchto dat získal přípravek Suliqua shodné podmínky úhrady, jako byly stanoveny přípravku Xultophy.

Pro diabetika znamená podání fixní kombinace iGlarLixi plynulé pokračování v zavedené léčbě pomocí inzulinu glarginu, přičemž přechod a edukaci pacientů usnadňuje vylepšené pero SoloStar. Vedle účinnosti a komplementárního efektu na lačnou i postprandiální glykemii je další výhodou možnost flexibilního přizpůsobení léčby díky využití dvou aplikačních per s různým fixním poměrem a různou koncentrací jednotlivých komponent.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu společnosti Sanofi s názvem „Škola jízdy pro pokročilé aneb jak získat přehled v nových možnostech léčby diabetu“ přednesla:
MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.
Diabetologické centrum Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha