Empagliflozin ve studii EMPA-REG mění pravidla hry

Šedesátiletý diabetik, bez předchozího vaskulárního onemocnění v anamnéze, umírá přibližně o 6 let dříve, než jeho vrstevník bez diabetu. Dlouhou dobu platilo, že antidiabetická léčba má sice pozitivní vliv na mikrovaskulární komplikace, život diabetikům ale neprodlužuje. Toto paradigma se změnilo až se zveřejněním výsledků klinické studie EMPA-REG, publikované v září, v prestižním časopise The New England Journal of Medicine. Empagliflozin v jejím rámci snižoval jak riziko úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, tak celkovou mortalitu. 

Cévní komplikace diabetu lze obecně rozdělit na makro- a mikrovaskulární. Velké a střední cévy jsou postižené akcelerovanými aterosklerotickými změnami a prevence by tak měla být zacílena zejména na kvalitní kontrolu dyslipidemií, vysokého krevního tlaku a dalších rizikových faktorů. Naopak mikrovaskulární patologie souvisí s dlouhodobou expozicí vysoké glykemii a mohou být potlačeny kvalitní antidiabetickou terapií. První moderní data, o která se lze opřít, přinesla série studií britských autorů UKPDS. Právě zde se ukázalo, že jediný přípravek, který dosud vykazoval trend snižování mortality diabetiků, je metformin. I proto je tato látka základem terapeutických režimů a podáván by měl být všem nemocným, pokud není kontraindikován. Sledovaný soubor ale tvořilo jen 360 pacientů a od ukončení práce uběhlo již několik dekád, závěry tak lze na současné nemocné aplikovat jen s rezervou. Ačkoliv měli pacienti z tohoto souboru i 10 let od ukončení signifikantně snížené riziko mikrovaskulárních komplikací, jejich celková i KV mortalita se signifikantně nesnížila. Kromě toho je dnes již dobře známo, že příliš přísná kontrola glykemie vystavuje pacienty značnému riziku nebezpečných hypoglykemií. Ukázalo se tak, že hladina krevního cukru je velmi špatným prediktorem toho, jaké bude mít nemocný skutečné klinické výsledky. 

Naopak jiné práce, jako například studie ADVANCE, přinesla data, která potvrdila, že omezení jiných KV rizikových faktorů, jako například kontrola hypertenze, přináší nemocným benefit ve smyslu prodloužení života. Odborná veřejnost tak na čas přijala stanovisko, že pacientům více prospěje zaměřit se na ostatní patologické změny (než je vysoká glykemie) a antidiabetická léčba se pohybovala v pásmu větší či menší skepse.

Moderní antidiabetika nesmí hlavně škodit srdci a cévám

V roce 2007 publikoval tým prof. Nissena v The New England Journal of Medicine metaanalýzu, podle které rosiglitazon nejen, že nesnižoval, ale dokonce zvyšoval KV riziko diabetiků. Tento závěr byl později významně zpochybněn, přesto změnil přístup ke klinickému vývoji antidiabetické terapie. Regulační úřady (FDA, EMA) nyní vyžadují přísné testování zejména z hlediska KV bezpečnosti. Každá nová molekula musí projít velkou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, prospektivní studií na významném souboru pacientů. Tyto práce se nezaměřují na účinnost molekuly, která je již potvrzena předchozími daty, jejich design je zaměřen především na odhalení jakékoliv KV toxicity. Vzhledem k tomu, že jsou diabetici často polymorbidní, jsou tyto práce prováděny na mimořádně rizikové populaci. Počet příhod, nutný pro dostatečnou validitu studie, se stanovuje předem a sledované období probíhá tak dlouho, dokud není naplněn.

Mezi práce, jejichž výsledky již byly publikovány, patří například studie SAVOR-TIMI 53 se saxagliptinem, TECOS se sitagliptinem, EXAMINE s alogliptinem nebo ELIXA s lixisenatidem. Žádná z prací nepotvrdila, že by sledovaná látka přinášela nemocným jakýkoliv KV benefit. Opět tak nastala situace, kdy jsou nemocní sice léčeni, jejich glykemie i glykovaný hemoglobin (HbA1c) se snižují, léčba neškodí jejich srdci a cévám, ale ani jejich srdci a makrovaskulárnímu systému jakkoliv neprospívá a neprodlužuje život. Studie tak byly z pohledu KV systému oproti placebu hodnoceny jako non-inferiorní. Studie EMPA-REG První a dosud jedinou látkou, která se ukázala jako superiorní oproti placebu ve studii, designované na výše uvedených principech, je empagliflozin, vysoce selektivní inhibitor SGLT2 (Sodium Glucose Cotransporter Type 2) receptoru v ledvině. Látka snižuje tubulární reabsorpci glukózy a tím zvyšuje její vylučování močí. Užívání empagliflozinu u nemocných s diabetem 2. typu (DM2) signifikantně snižuje koncentraci HbA1c, tělesnou hmotnost a krevní tlak, bez současného zvýšení tepové frekvence. Studie EMPA-REG sledovala 7020 nemocných ze 42 zemí. Randomizováni byli do 3 větví, jedna dostávala po dobu 2,6 měsíce 10 mg empagliflozinu, druhá vyšší dávku 25 mg. Třetí, kontrolní větev užívala placebo. Všichni nemocní pak byli navíc léčeni standardní terapií, kterou nešlo po dobu prvních 12 týdnů měnit. Vyloučeni byli nemocní s velmi špatnou funkcí ledvin s GFR pod 30 ml/min. Primárním sledovaným parametrem bylo tříbodové kompozitní MACE skóre (čas do non-fatálního infarktu myokardu, non-fatální cévní mozkové příhody nebo KV smrti).

Změna pravidel hry?

Hazard Ratio (HR) pro primární sledovaný parametr tříbodového MACE skóre činilo 0,86. Ještě zajímavější ale byla analýza v podstatě „nejtvrdšího“ parametru – mortality. HR pro úmrtí z KV příčin bylo totiž dokonce 0,62; HR pro celkovou mortalitu 0,68. Přidání empagliflozinu do terapeutického schématu tedy redukovalo KV úmrtí o 38 %, celkovou mortalitu o 32 % a během follow-up zemřelo ve skupině, která dostávala empagliflozin, téměř o třetinu méně nemocných. Při léčbě 1000 vysoce rizikových nemocných s DM2 ze studie EMPA-REG po dobu 3 let se zabránilo 25 úmrtím (82 vs. 57), z nichž většina byla z KV příčin (59 vs. 37). Zároveň empagliflozin předešel 14 hospitalizacím pro srdeční selhání (42 vs. 28). Zajímavé je, že efekt empagliflozinu byl pozorován velmi časně, křivky v podstatě téměř všech parametrů se od sebe oddálily už ve 3. měsíci. Takto rapidní efekt je v KV klinických studiích velmi nezvyklý, obvykle je totiž změna pozorována nejdříve po půlročním sledování. Na trhu se tak objevil přípravek, který komplexně redukuje KV riziko diabetiků, mechanismus jeho účinku je přitom nezávislý na dosažené redukci glykemie.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 19. kongresu o ateroskleróze přednesl: 
Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., 
3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze