Druhá linie léčby mRCC: ovlivněním MET a AXL proti rezistenci na TKI VEGFR!

„Pokud se týká druhé linie léčby pokročilého renálního karcinomu, jsem optimista. Nedávno schválené molekuly s různými mechanismy účinku rozšířily naše terapeutické armamentarium, a především vedly k prodloužení přežití, na které jsme byli dosud zvyklí jen v první linii.“ I takové konstatování zaznělo na letošním PragueONCO, konkrétně z úst prof. Cezaryho Szczylika, PhD., z polské Warszawski Uniwersytet Medyczny.

„Všichni moc dobře víme, že nádory ledvin představují rodinu příbuzných tumorů s rozdílnou histologií. Většina, asi tři čtvrtiny, pacientů má zpočátku světlobuněčný karcinom, zhruba 15 % karcinom papilárního typu I nebo II a asi 5 % chromofobní,“ připomněl C. Szczylik. Velmi důležité je si uvědomit, s jakými mutacemi jsou jednotlivé subtypy RCC nejčastěji asociovány – a to s ohledem na nutnost precizně indikované léčby, zejména u papilárního tumoru. „Nevím, jaká je situace v ČR, ale u nás v Polsku nemáme žádná jednotná kritéria úhrady léčby papilárního karcinomu,“ komentoval.

V souvislosti s moderní léčbou nádorů ledvin (RCC) a její omezenou účinností upozornil na práci Gerlingera et al., publikovanou v NEJM 2012. Jeho tým poukázal na značnou intratumorovou heterogenitu, jež může vést k adaptaci i progresi nádoru a v konečném důsledku k selhání cílené terapie, která závisí na výsledcích biopsie z jednotlivých vzorků tkáně. „Přestože do této studie byly zařazeny vzorky pouze od čtyř pacientů s metastatickým RCC, ukázala se kompletně rozdílná histologie tumoru v jeho jednotlivých částech. To pochopitelně souvisí i s jeho agresivitou – detekován byl jak stupeň diferencovanosti 1, tak i 3 nebo 4 v jednom resekátu –, s rozdílnou genetickou variabilitou a distribucí mutací, bez ohledu na to, zda jde o primární nádor nebo metastatické léze. Takže toto je náš současný problém, kdy máme k dispozici absolutně nové léky cílící na nové geny, ale není možné mít jeden univerzální lék, který bude aktivní v každém subtypu RCC,“ objasnil C. Szczylik s tím, že heterogenita uvnitř nádoru je tedy důvodem, proč jsou terapeutické odpovědi pacientů s RCC dosud stále poměrně nízké. Máme mnoho signálních drah a mnoho cílů, a jak moc klinicky důležitý každý z nich je, zatím nevíme.

Cílená léčba prodloužila přežití, ale…

Jak dále upozornil, ačkoli došlo k mírnému zlepšení oproti období před 20 lety, data týkající se 5letého přežití u nemocných s pokročilým RCC v současnosti skutečně nejsou uspokojivá – v případě lokálně pokročilého onemocnění se pohybuje okolo 45–65 %, s metastatickým postižením však přežívá jen desetina nemocných. Pro RCC je také typické, že mnoho pacientů (80–90 %) zůstává až do pozdních stádií onemocnění asymptomatických. „Klasická triáda symptomů, jako jsou hematurie, bolest v bederní krajině a hmatná abdominální masa, se objevuje jen u 6–10 % nemocných. Zhruba 25–30 % jedinců k nám přichází s již metastatickým RCC, nejčastěji s lézemi v plicních, měkkých tkáních, kostech a játrech. Bezpochyby přitom víme, že prognóza je nejlepší, pokud je malignita diagnostikována ještě před diseminací a je snadno resekovatelná,“ upřesnil C. Szczylik.

Připomněl, že cílená léčba rozhodně vedla k významnému zlepšení celkového přežití (OS) u metastatického RCC – a to u jedinců s maximálně dvěma rizikovými faktory, u těch s třemi a více zůstává prognóza špatná. Z práce Motzera et al., publikované v Journal of Clinical Oncology 2002, totiž vyplývá, že v období před terapií cílenou na VEGF, činil medián OS u pacientů bez rizikových faktorů 30 měsíců, v případě výskytu 1–2 rizikových faktorů 14 měsíců a 5 měsíců v případě 3–5 (KPS < 80 %, čas od stanovení diagnózy do podání interferonu alfa < 1 rok, nízká sérová koncentrace hemoglobinu, hyperkalcemie, vysoká koncentrace LDL), zatímco Heng et al. ve své studii publikované v Lancet Oncology 2013 prokázali, že v éře anti-VEGF terapie došlo k prodloužení mediánu OS, a to na 43, resp. 23, resp. 8 měsíců. K rizikovým faktorům se řadily anemie, trombocytóza, neutrofilie, hyperkalcemie, KPS < 80 % a čas od stanovení diagnózy do podání léčby < 1 rok.

Boj o superioritu v první linii je u konce

„Výzva, před kterou stojíme, je však taková, že boj o superioritu v první linii je již u konce,“ nastínil C. Szczylik. Ukazuje se, že většina dosud neléčených nemocných progreduje při podávání inhibitorů tyrozinkinázy VEGF receptoru (TKI VEGFR), které jsou standardem první linie u metastatického RCC, a dojde u nich k rozvoji rezistence. Retrospektivní analýza s téměř 7500 jedinci potvrdila, že medián přežití bez progrese (PFS) činil při léčbě sunitinibem 8,4 měsíce a pazopanibem 8,3 měsíce (Ruiz-Morales et al., European Journal of Cancer 2016).

„Ale co dál, pokud je efekt v první linii pouhých 8 měsíců?“ položil řečnickou otázku C. Szczylik a dodal: „Podíváme-li se zpátky do historie, jak se zlepšovala léčba pokročilého RCC – před rokem 2005 jsme se nacházeli v ‘době temna‘, protože jsme měli k dispozici pouze interferon alfa nebo interleukin 2, přičemž medián přežití se pohyboval okolo 15 měsíců. V takzvané ‘moderní době‘, tedy v období 2005–2014, došlo ke schválení dalších sedmi léčebných režimů a k prodloužení přežití na 30 měsíců. A nyní zažíváme ‘golden age‘ a je to velmi optimistické, protože došlo k registraci několika dalších inovativních molekul s očekávaným přínosem v příští dekádě – tedy s předpokládaným významným navýšením počtu pacientů, kteří dosáhnou setrvalé remise a 5letého přežití.“

Zásah VEGFR nestačí!

Po roce 2015 byly postupně schváleny ke klinickému užití inhibitor imunitního checkpointu PD-1 nivolumab (duben 2016), dále kombinace multikinázového inhibitoru lenvatinibu s mTOR inhibitorem everolimem (srpen 2016), multikinázový inhibitor kabozantinib (září 2016) a selektivní inhibitor VEGFR 1–3 tivozanib (srpen 2017). Ve srovnání s TKI VEGFR, jako jsou axitinib, pazopanib, sorafenib či sunitinib, některé tyto nové přípravky cílí na několik dalších tyrozinkinázových receptorů, např. FGFR, MET či AXL, což zvyšuje jejich účinnost. „Podle současných guidelines ESMO jsou u pacientů s mRCC, kteří byli v první linii léčeni TKIs, doporučeny pro druhou linii jako standard kabozantinib nebo nivolumab, a to díky jejich benefitům týkajícím se přežití,“ konstatoval C. Szczylik.

V této souvislosti připomněl, že dlouhodobá léčba sunitinibem v první linii indukuje aktivitu dráhy MET a AXL a je zodpovědná za jejich overexpresi receptorů, přičemž tyto vlastnosti přetrvávají i po vysazení. „Známe tedy nové geny, které jsou odpovědné za to, že se buňky RCC, lidově řečeno, ‘utrhnou ze řetězu‘,“ komentoval přednášející. Podle něj je zcela zásadní, že zvýšená exprese MET a AXL je spojena s agresivnějším chováním nádoru, a především s kratším OS i PFS, jak popsali ve své experimentální práci Zhou et al. (Oncogene 2016). Ukázalo se rovněž, že kabozantinib, multikinázový inhibitor VEGFR, MET a AXL, v preklinickém modelu u buněk RCC nádoru chronicky exponovaných sunitinibu inhiboval mj. MET i AXL a vedl k rychlému zmenšení nádoru. Schopnost kabozantinibu překonat rezistenci k předchozí léčbě TKI v praxi byla doložena v klinické studii fáze III METEOR, díky níž se stal novým standardem 2. linie léčby mRCC. Za povšimnutí stojí, že pacienti, kteří byli léčeni TKI inhibitory v 1. linii déle, měli větší prospěch z kabozantinibu v následující linii.  

Kabozantinib cílí i na MET a AXL, přežití je impresivní

Do otevřené studie METEOR, jejímž primárním cílem bylo PFS a sekundárními cíli OS a míra objektivních léčebných odpovědí (ORR), bylo zařazeno 658 pacientů s pokročilým RCC, kteří byli předléčeni minimálně jedním TKI VEGFR. Randomizováni byli k p.o. podávání kabozantinibu 60 mg jednou denně, nebo everolimu 10 mg jednou denně jako standardu 2. linie léčby. „Výsledky jsou vynikající, téměř dvojnásobné přežití bez progrese a impresivní prodloužení celkového přežití ve prospěch kabozantinibu, na které jsme byli dosud zvyklí jen v první linii,“ komentoval výsledky C. Szczylik s tím, že konkrétní údaje jsou následující: medián PFS 7,4 vs. 3,8 měsíce (HR 0,51; p < 0,0001), medián OS 21,4 vs. 16,5 měsíce (HR 0,66; p = 0,00026).

Významná jsou také data ohledně ORR, hodnocená nezávislou komisí radiologů. Medián doby do první odpovědi byl v případě kabozantinibu kratší než 2 měsíce (1,91 vs. 2,14 měsíce u everolimu). Klinický benefit z terapie kabozantinibem zaznamenalo 82 % nemocných, přičemž 65 % dosáhlo stabilizace onemocnění a 17 % částečné odpovědi, a z podávání everolimu 65 %, přičemž u 62 % došlo ke stabilizaci onemocnění a 3 % k částečné odpovědi. Progrese nádoru však byla téměř dvojnásobně častější právě u nemocných léčených everolimem (27 vs. 12 %).

Ve studii METEOR byla sledována jakákoli toxicita, nejen v souvislosti s léčbou. Ukázalo se, že se neobjevily žádné nové či závažnější nežádoucí účinky, které by nebyly známy jako „class effect“ TKI. Průměrná doba trvání expozice léku byla 8,3 měsíce u kabozantinibu oproti 4,4 měsíce u everolimu.

Profil nežádoucích účinků je zvládnutelný

C. Szczylik se krátce zmínil také o zkušenostech s kabozantinibem z mateřského pracoviště, kde byl tento lék podán ve 2., 3., 4. i 5. linii u nemocných, kteří byli předléčeni téměř všemi dostupnými TKIs. „Po třech měsících se ukázalo, že na terapii kabozantinibem odpověděli všichni pacienti vyjma jednoho, takže byl vysoce efektivní, a to ve všech liniích.“ komentoval přednášející a upozornil, že co se týká toxicity v případě doporučované dávky kabozantinibu, tedy 60 mg denně, představoval u většiny nemocných největší klinický problém průjem. „Jednoduchým řešením, jak potvrdila naše praxe, je zredukovat dávku na 40 mg, což je vysoce efektivní a zároveň bezpečnější,“ dodal.

Jak dále upozornil, mezi nežádoucí účinky spojené s podáváním VEGFR TKI, jež mají potenciál ovlivnit adherenci k léčbě, patří zejména únava, která se vyskytuje až u 63 % jedinců. Dále se jedná o poruchy jaterních enzymů (až v 60 % případů), hand-foot syndrom (u přibližně 50 %), hypertenzi (až v 46 %), kterou lze řešit vhodnou antihypertenzní terapií, nebo dysgeuzie, stomatitida či mukositida (až v 46 %), jimž lze předcházet vyhýbáním se určitým potravinám, pečlivou ústní i zubní hygienou a používáním měkkých zubních kartáčků. Více než polovinu nemocných pak trápí výše zmíněné průjmy, které jsou však podle C. Szczylika zvládnutelné: „Pokud se týká druhé linie léčby pokročilého RCC, jsem optimista. Nedávno schválené molekuly s různými mechanismy působení rozšířily naše terapeutické armamentarium, a především vedly k prodloužení přežití. Problematika optimální sekvence v pozdějších liniích je komplikovaná a dosud nebyla stanovena, k dispozici máme nejméně deset molekul, máme nové kombinace, máme imunoterapii. Právě probíhající ‘zlatá éra‘ tedy bude velmi zajímavá.“

V druhé linii terapie RCC bez váhání kabozantinib

V závěrečné diskuzi zazněla mj. otázka, zda existují biomarkery, které by pomohly s optimálním výběrem pacientů (již dobře odpověděli v první linii na TKIs) pro léčbu kabozantinibem ve druhé linii. „Musíme si uvědomit, že RCC je problematický typ nádoru a že nemáme prakticky žádné takové markery. Zatím asi jediné, čím se můžeme řídit, je klinický průběh a odpověď na terapii. V naší klinické praxi se můžeme setkat s dobrými respondéry, kteří mají medián PFS okolo 11 měsíců. Máme však také tzv. ‘fast progressors‘ nebo ‘slow progressors‘. Tímto způsobem tedy musíme o našich nemocných uvažovat,“ komentoval C. Szczylik. V případě „slow progressors“ podle něj není v zásadě nutné měnit léčbu (dokud to není potřeba), smysl dává pokračování v TKI inhibici kabozantinibem a nemocné stačí sledovat – tato strategie totiž prodlužuje PFS z první linie: „Pokud bych se měl rozhodnout mezi nivolumabem a kabozantinibem pro druhou linii, jednoznačně zvolím kabozantinib jako sekvenční terapii pro TKIs.“

Složitější je situace u „fast progressors“, u nichž dochází k progresi onemocnění skutečně velmi rychle, po 2–3 týdnech terapie. Pravděpodobně se jedná o jedince s různými genetickými subtypy pokročilého RCC a do budoucna bude potřeba designovat samostatnou klinickou studii, zaměřenou pouze na tuto specifickou skupinu pacientů. „Víme ovšem, že ve studii CABOSUN byl kabozantinib efektivní i u nemocných se střední až špatnou prognózou – možná se tedy časem ukáže, že je vhodným lékem i pro ‘fast progressors‘,“ uzavřel C. Szczylik.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na konferenci PragueONCO 2018 přednesl:
prof. Cezary Szczylik, PhD.
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Polsko