Diagnostika myeloma multiplex – quo vadis?

Na nedávno ukončeném, XXIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně, vystoupila s vyzvanou slavnostní přednáškou opravdová legenda českého boje proti mnohočetnému myelomu (MM), prof. Vlastimil Ščudla, který se v letošním roce dožívá významného životního jubilea. Výstup z jeho sdělení jsme rozdělili do dvou částí. V té první se V. Ščudla zabývá především diagnostikou.

MM, druhá nejčastější hemoblastóza, tvoří desetinu všech hematologických malignit a je typicky diagnostikována u nemocných ve věku 60–63 let, má k interní medicíně velice blízko. V klinickém obraze totiž dominují postižení skeletu, ledvin a minerálové dysbalance, především četné hyperkalcemie. Jedná se o lymfoproliferativní onemocnění, které se vyznačuje monoklonální proliferací a akumulací nádorově transformovaných plazmocytů v kostní dřeni (KD), útlakem krvetvorby a obvyklou přítomností monoklonálního imunoglobulinu (MIg) prokazatelného v séru nebo v moči. Nutná je také přítomnost minimálně jednoho z projevů orgánové dysfunkce CRAB nebo biomarkerů malignity (podrobněji níže).

Z hlediska molekulárního, biologického i klinického představuje MM velmi heterogenní onemocnění, které je charakterizováno rozdílným klinickým obrazem, léčebnou odpovědí, trváním a především rozdílnou prognózou. Příčinou jsou odlišné biologické vlastnosti nádorové tkáně a mikroprostředí KD.

K pochopení podstaty nemoci slouží model lineární vícekrokové molekulární patogeneze a architektoniky MM, jehož základem jsou primární genetické změny (IgH translokace, hyperploidie) v B buňkách postgerminálního centra. Aktuálně platí, že všechny MM pocházejí z monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), transformací dochází k rozvoji doutnajícího MM, rozvinutého MM a plazmocelulární leukemie, případně extramedulární choroby. Během progrese se uplatňují rozmanité sekundární genetické změny, ať už jde o regionální chromozomální delece nebo zisky, mutace, sekundární translokace či epigenetické změny.
Důležitým recentním poznatkem je fakt, že MM je asociován s výraznou intraklonální heterogenitou, jež má klinický význam pro volbu strategie, cílené léčby a pro pochopení rozvoje rezistence.

Nová diagnostická kritéria

Vzhledem k heterogenitě MM byla v roce 2014 aktualizována diagnostická kritéria International Myeloma Working Group (IMWG). Hlavní podmínkou je průkaz ≥ 10 % monoklonálních plazmocytů v KD, event. plazmocytomu, plus ≥ 1 příznak orgánové dysfunkce specifické pro plazmocelulární proliferaci (CRAB: C – hyperkalcémie, R – renální insuficience, A – anemie, B – bone disease, tedy kostní léze), nebo ≥ 1 biomarker malignity (≥ 60 % monoklonálních plazmocytů v KD, > 1 fokální léze na MR o velikosti minimálně 5 mm, index FLC-r ≥ 100).

Vyšetření proteinů v séru: zaostřeno na FLC

Mezi „nespecifické“ klinické projevy MM patří únavový syndrom a pokles hmotnosti, podstatných je však pět příznakových okruhů – známky destrukce kostí, projevy oslabené imunity, dysproteinemie, porucha renální funkce a hyperkalcemie. Přítomen může být pouze jeden symptom, většinou se jich však u MM objevuje několik současně, nezřídka jde o „náhodný nález“.
Co se týká hodnocení proteinů v séru, běžně se používá SPE či IFE elektroforéza, stále více se ale prosazuje vyšetření koncentrací volných lehkých řetězců imunoglobulinu (FLC) metodou Freelite. Jde o stěžejní metodu pro detekci Bence-Jonesova myelomu, odlišení pravého nesekrečního MM a u sekrečního myelomu je biomarkerem malignity. Vyšetření FLC tedy slouží k diferenciální diagnostice různých gamapatií a typů MM, nachází však klinické využití také při screeningu, monitoraci vývoje nemoci, hodnocení hloubky léčebné odezvy, predikci prognózy a u prognostických stratifikačních systémů.

Vyšetření elementů KD: přednost má histobiopsie

Dalším důležitým diagnostickým krokem je vyšetření elementů KD. Aspirační biopsie KD je neoptimální a nespolehlivá, proto je upřednostňována histobiopsie, která je spojena s imunohistologií. Umožňuje mj. zhodnotit klonalitu plazmocytů, a tím odlišit benigní a myelomové populace, anebo mikroanatomickou distribuci plazmocytů (typ intersticiální, nodulární, smíšený, kompaktní infiltráty).

Cytogenetické vyšetření: význam pro prognózu

Stěžejní je rovněž vyšetření cytogenetických změn a určení biologického podtypu MM. Výrazný dopad na prognózu mají IgH translokace, aberace prvního, sedmnáctého a třináctého chromozomu či hypodiploidie. Ukazuje se, že nemocní bez chromozomálních změn vykazují nejlepší křivku celkového přežití, pacienti se třemi cytogenetickými změnami naopak nejhorší. V praxi je využívána i multiparametrická průtoková cytometrie, která hodnotí imunofenotyp myelomových buněk nebo detekuje aberantní exprese.

Zobrazovací vyšetření: klíčová je celotělová MR

Pokud jde o zobrazovací techniky, již není pravdou, že „zlatý standard“ představuje konvenční radiografie skeletu, která má nízkou citlivost (65 %). V současnosti je klíčovou modalitou celotělové vyšetření MR, jež je vysoce citlivé (80–90 %) a umožňuje časnou detekci osteolýz, postižení KD a extramedulárního šíření. Nevýhodou je nemožnost hodnotit výsledky léčby. Za tímto účelem je vhodnější PET/CT, s jehož pomocí lze monitorovat dosažení kompletní remise i časně detekovat progresi či relaps MM. Pokud nejsou na pracovišti k dispozici uvedené modality, pak je možné využít nízkodávkové CT vyšetření, která má velmi dobrou senzitivitu (> 90 %).
U nově diagnostikovaného MM nebo relapsu je tedy jako nejvhodnější indikována celotělová MR + RTG lebky a dále PET/CT. Při podezření na extramedulární postižení a nejednoznačné diagnostice pomocí kritérií IMGW je doporučeno PET/CT, při kontrole onemocnění v remisi nízkodávkové CT a při opakovaném vyšetření z důvodu suspektní transformace MGUS na MM nebo trvající bolesti jsou to nízkodávkové CT a celotělová MR skeletu.

Prognostické stratifikační systémy

Z hlediska hodnocení prognózy se do popředí dostávají vnitřní biologické vlastnosti myelomového klonu (fenotypické, genotypické) oproti konvenčním parametrům (věk, výkonnostní stav, komorbidity aj.). Nutné je definování nových prognostických faktorů, které by umožnily rozpoznání vysoce- a nízkorizikových MM.
Pro stratifikaci rizika je využíván konvenční mezinárodní systém ISS, který je založen na sérové koncentraci β2-mikroglobulinu a albuminu. Loni jej IMWG revidovala (R-ISSS) a k posouzení rizika navíc přidala hodnocení tří chromozomálních abnormalit metodou iFISH (přítomnost změn = vysoké riziko; nepřítomnost = standardní riziko) plus sérovou koncentraci laktátdehydrogenázy (normální vs. zvýšená). Kombinace uvedených parametrů definuje tři stádia „low risk“, „intermediate risk“ a „high risk“, která mají jednoznačný prognostický význam u pacientů léčených konvenční i biologickou terapií. Velký prognostický potenciál pro klasifikaci aktivní formy MM má pak systém mSMART (Mayo Clinic), jehož podkladem je cytogenetická analýza a který podle zjištěných změn dělí nemocné do skupiny „high risk“ (celkové přežití 3 roky), „intermediate risk“ (4–5 let) a „standard risk“ (8–10 let).
Budoucnost diagnostiky MM spočívá ve zrychlení přenosu moderních laboratorních postupů do praxe a ve vyřešení blokády maligní transformace MGUS v MM.

DOKONČENÍ PŘÍŠTĚ

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP přednesl: 
Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc.,
Hemato-onkologická klinika a III. interní klinika LF UP a FN Olomouc