Diabetici, KV riziko a jeho ovlivnění moderními antidiabetiky

Z hlediska kardiovaskulárního (KV) rizika představují pacienti s diabetem 2. typu (DM2) heterogenní skupinu. Je proto nutní se vždy ptát, kteří diabetici jsou KV komplikacemi skutečně ohroženi, zda toto riziko trvá po celou dobu jejich nemoci a jak je vlastně definováno. Příčiny existují patrně dvě. Tou první je hyperglykemie, která působí pomalu a dlouhodobě a jejímž hlavním důsledkem jsou kardiomyopatie a srdeční selhání. Druhou pak je inzulinová rezistence (hyperinzulinemie), která vede k dyslipidemii a ta následně k ateroskleróze i všem jejím dopadům.

Nabízí se proto otázka, co se stane, když u pacienta s DM2, který ještě nemá prokázanou aterosklerózu, dobře ovlivníme KV rizikové faktory – ať už pohybem, tak statiny, fibráty, ezetimibem, antihypertenzivy, inhibitory ACE nebo důslednou léčbou hyperglykemie. Stane se to, že bude mít stejné riziko KV komplikací jako člověk bez diabetu v odpovídajícím věku. To je velmi důležité, stejně jako fakt, že neléčený nebo špatně léčený diabetik má KV riziko vysoké. Vyplývá to nejen z českých dat, ale i z recentní dánské publikace (Olesen et al., Diabetes Care 2017). Ta využila data z registru zahrnujícího téměř 94 000 pacientů, stratifikovaných podle (ne)přítomnosti diabetu a nálezu na věnčitých tepnách. Ukázalo se, že z hlediska úmrtí, srdeční smrti a infarktu myokardu bylo lhostejné, zda nemocní měli, či neměli diabetes, protože jejich KV riziko bylo obdobné a prognóza dobrá, pokud netrpěli ischemickou chorobou srdeční.

Další otázkou je, jak lze poznat jedince s diabetem, kteří mají vyšší KV riziko. Ukazuje se, že kromě dyslipidemie a hypertenze je dalším zásadním markerem nutnost inzulinoterapie. Potvrzují to i tuzemské údaje ze souboru více než 600 000 diabetiků registrovaných u VZP (2010–2013) – ti, kteří byli léčeni pouze perorálními antidiabetiky, měli mortalitu nejnižší, ti, kteří vyžadovali podávání inzulinu, měli mortalitu násobně vyšší a lze je považovat za extrémně rizikové. Je totiž známo, že u DM2 sekrece inzulinu v čase klesá, přičemž rychlost poklesu ovlivňuje zejména glykemie (čím více se blíží normálním hodnotám, tím je pokles pomalejší). Jedinci, kteří mají dlouhodobě vyšší glykemie, pak tudíž vyžadují inzulinoterapii a jsou rizikoví i z KV hlediska.

Velmi důležité je, že všechny uvedené stavy předbíhají diabetes. Na počátku má pacient obezitu, geneticky definovanou inzulinovou rezistenci, mezi 30.–40. rokem věku dyslipidemii, a poté se objevuje endoteliální dysfunkce, hypertenze a zvýšená glykemie, takže se dostává do fáze prediabetu, aniž by o tom věděl, pokud není cíleně vyšetřen.

Různá antidiabetika působí na různé KV příhody různě

Je zřejmé, že různá antidiabetika ovlivňují různé KV příhody různým mechanismem. Např. ve studii EMPA-REG OUTCOME vedl empagliflozin (inhibitor SGLT2, který blokuje zpětný transport glukózy a navodí osmotickou diurézu) k statisticky signifikantní redukci mortality z KV příčin v porovnání s placebem (HR 0,62; p < 0,001). Zajímavé bylo, že mezi nejčastější příčiny KV úmrtí nepatřily ty „klasické“, jako jsou CMP či infarkt myokardu, ale příčiny definované jako jiné. Největší rozdíly mezi oběma větvemi přitom byly ve zhoršení srdečního selhání a náhlém úmrtí, což souvisí s tím, že v placebové skupině bylo mnohem víc pacientů léčených inzulinem a sulfonylureou. Subanalýza publikovaná na EASD 2017 ukázala, co stojí za tímto netypickým výsledkem. Prokázalo se, že největší vliv na KV úmrtí měla změna objemu hematokritu, což spustilo velké množství spekulací, zda lze díky tomu dosáhnout vyšší dodávky kyslíku do myokardu. Ukázalo se, že tato představa patrně není správná a že vysvětlení tkví pravděpodobně v osmotické diuréze. Ti, kteří užívali diuretika, neměli statisticky významně zvýšené riziko hospitalizací pro srdeční selhání. Ti, kteří je neužívali, ale dostali inzulin a empagliflozin, jenž navodil osmotickou diurézu, byli daným procesem chráněni. Příznivý efekt diuretik (redukci mortality) u diabetiků léčených inzulinem potvrzují i česká data z VZP. Primárním účinkem gliflozinů je tedy jistě navození osmotické diurézy, nicméně lze spekulovat i o jejich pleiotropním působení. Klinické důkazy pro ně však zatím neexistují.

Zřejmě komplexní účinek ovšem mají agonisté GLP-1 receptorů a málo se ví, že mají také účinek natriuretický. Nicméně ze čtyř velkých randomizovaných, placebem kontrolovaných studií ELIXA (lixisenatid), LEADER (liraglutid), SUSTAIN (semaglutid) a EXCEL (exenatid) vyplývá, že rozdíly v celkové mortalitě a výskytu velkých KV příhod nejsou zřejmě primárně dány vlastnostmi jednotlivých látek, ale pravděpodobně výběrem populace nemocných a designem klinického hodnocení. Antidiabetika jsou proto z hlediska lepšího, nebo horšího KV efektu v podstatě nesrovnatelná, protože jejich přímé porovnání de facto neexistuje. A je zřejmé, že čím rizikovější soubor nemocných, tím je účinnost léku průkaznější.

Co na to pacient?

A jak terapii novými antidiabetiky vnímají pacienti? Ukázalo se, že ve studii LEADER nedokončila léčbu liraglutidem 3 % nemocných za 3,5 roku, ve studii EMPA-REG OUTCOME 23,4 % jedinců léčených empagliflozinem za 2,6 roku. Nedávno také byla publikována data z reálné praxe, ze kterých vyplývá, že po roce skončí terapii inhibitory SGLT2 čtvrtina nemocných – a není to většinou z důvodu nedostatečného efektu, ale kvůli nežádoucím účinkům (zejména mykotickým infekcím). Snahy přesunout podávání gliflozinů, které snižují KV riziko, prodlužují diabetikům život a otevřely úplně nové možnosti léčby, hned za metformin se tedy s ohledem na významný „drop-out“ nemocných zdají být ne úplně správné. Zejména připadá-li v úvahu fakt, že u nepokročilých diabetiků lze snížení glykovaného hemoglobinu bez nežádoucích účinků zajistit jinými přípravky.

Dlouhodobá hyperglykemie a KV riziko

U diabetiků je zásadně důležité si uvědomit, že dlouhodobá hyperglykemie může zvýšit jejich KV riziko. Již ze studie DCCT, kterou platila americká vláda, vyplynulo, že intenzivní léčba diabetiků 1. typu (častější dávky inzulinu, selfmonitoring, těsnější kompenzace) je lepší než terapie konvenční a má význam z hlediska mikrovaskulárních komplikací. Prokázalo se rovněž, že ovlivnění hyperglykemie v dlouhodobém horizontu snižuje i riziko komplikací makrovaskulárních. Autoři studie dále zjistili, že glykovaný hemoglobin, tedy úroveň kompenzace diabetu, měl vliv na intimo-mediální tloušťku. Dá se tudíž říci, že časná redukce glykemie u pacienta, který ještě nemá pokročilé aterosklerotické komplikace, zpomaluje progresi aterosklerózy.

V této souvislosti je vhodné se zmínit o nedávno publikovaných výsledcích studie IRIS, která sledovala účinnost již dávno používaného léku ze skupiny thiazolidindionů – pioglitazonu – v sekundární prevenci po CMP u nediabetiků se změřenou inzulinovou rezistencí. Ukázalo se, že tento přípravek vedl k statisticky signifikantnímu poklesu rizika CMP, a to zejména u jedinců s vyššími hodnotami triglyceridů, které jsou markerem inzulinové rezistence. Pioglitazon byl vyvinut jako antidiabetikum, ale glykemii – a v konečném důsledku i KV riziko – snižuje primárně tím, že zlepšuje právě inzulinovou rezistenci.

Současnou výzvou, která stojí před všemi medicínskými obory, jež se zabývají léčbou chronicky nemocných (pacienty s diabetem nevyjímaje), je skutečnost, že moderní terapie jejich primárního onemocnění je natolik účinná, že již neumírají v důsledku KV chorob, ale dožívají se zhoubných novotvarů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 21. kongresu o ateroskleróze 2017 v Olomouci přednesl:
prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha