Diabetes a PCSK9 – jak spolu (ne)souvisejí?

Zdá se, že existují dobré patofyziologické předpoklady pro to zabývat se proteinem PCSK9, jeho rolí v regulaci parametrů glukózové homeostázy a zásahem do kaskády PCSK9-LDL receptor z hlediska metabolismu glukózy. Aktuální výsledky klinických studií prozatím potvrzují, že terapie inhibitory PCSK9 nijak neovlivňuje kontrolu již existujícího diabetu, ani případné riziko vzniku nového.

O mechanismu regulace exprese LDL receptoru (LDLR) na povrchu hepatocytu vlivem působení proprotein konvertázy subtilizin‑kexin typu 9 (PCSK9) se v několika posledních letech v diabetologii diskutuje s ohledem na „diabetogenní efekt“ statinů. Zvýšení exprese LDLR na povrchu hepatocytů a beta buněk Langerhansových ostrůvků může být totiž zodpovědné za to, že se do jejich nitra dostává mnohem více exogenního cholesterolu, který je často oxidativně modifikovaný a pravděpodobně toxičtější než cholesterol syntetizovaný endogenně (hypotéza LDL lipotoxicity). Ukazuje se tak, že léčebné strategie vedoucí ke zvýšení exprese LDLR na povrchu buněk potencují výše zmíněný proces, čímž se částečně vysvětluje i pozorovaný diabetogenní efekt statinů. A protože jsou inhibitory PCSK9, využívané při hypolipidemické terapii, nejméně pětinásobně účinnější než statiny z hlediska zvýšení počtu LDLR na povrchu buněčné membrány, nabízí se logická otázka, zda mají rovněž vliv na rozvoj diabetu. Důležité je si přitom uvědomit, že regulace PCSK9 je velmi dynamická a že se tento protein nevyskytuje pouze v játrech, ale třeba i v ledvinách, plicích, pankreatu nebo ve střevě (Cariou et al., Atherosclerosis 2016). Pokud tedy dojde k zásahu do produkce či exprese PCSK9, jsou ovlivněny děje v různých cílových tkáních, např. také produkce inzulinu či inzulinová senzitivita.

Jaké důkazy o PCSK9 a diabetu jsou aktuálně k dispozici?

Z práce Ference a kol., publikované loni v NEJM, vyplynulo, že nositelé ztrátových mutací v genu pro PCSK9 mají nižší koncentrace LDL-cholesterolu a riziko infarktu myokardu, ale zvýšené riziko vzniku diabetu. Naproti tomu epidemiologická studie ARIC neprokázala, že by nositelé těchto ztrátových mutací měli ve srovnání s běžnou populací zvýšenou incidenci diabetu (Cohen et al., NEJM 2006). Diskrepantní výsledky přinášejí i experimentální data z myšího modelu – některé práce poukazují na významný vliv PCSK9 a jeho modifikace na parametry glukózové homeostázy, jiné jej naopak nepotvrzují vůbec. Je proto zřejmé, že při jejich hodnocení je třeba obezřetnosti, protože výsledky mohou být závislé na výběru konkrétního modelu. Pokud se týká experimentálních prací u lidí, např. studie Carioua a kol., publikovaná v Nutrition & Metabolism v roce 2013, ukázala že, u zdravých osob příbuzných s diabetiky 2. typu klesala inzulinová senzitivita měřená celotělově a stoupala inzulinová senzitivita na úrovni hepatocytu v závislosti na stoupající koncentraci PCSK9. Závěry tudíž byly neutrální. Nicméně v mnoha dalších publikacích (Lakoski et al., JCEM 2009; Baass et al., Clinical Chemistry 2009; Arsenault et al., Atherosclerosis 2014) se ukázalo, že koncentrace cirkulujícího PCSK9 je pozitivně asociována s glykemií nalačno, inzulinemií, parametry inzulinové rezistence a výskytem metabolického syndromu. 

K čemu vede inhibice PCSK9 u diabetiků?

Co se tedy ví o působení inhibitorů PCSK9, které vedou k dramatickému snížení hladiny LDL-cholesterolu, a tudíž i k příznivému ovlivnění průběhu kardiovaskulárních komplikací, u diabetiků – a to s ohledem na výsledky klinických hodnocení? Z randomizované kontrolované studie FOURIER (Sabatine et al., The Lancet Diabetes & Endocrinology 2017) mj. vyplývá, že oproti placebu léčba evolocumabem statisticky signifikantně snižovala kardiovaskulární riziko jak u pacientů s diabetem, tak bez něj. Dále se prokázalo, že podávání tohoto inhibitoru PCSK9 nezvyšuje riziko vzniku diabetu během 3letého sledování, a to ani u osob s prediabetem při vstupu do studie. Při terapii evolocumabem rovněž nedošlo ke změnám parametrů glukózového metabolismu – glykovaného hemoglobinu a glykemie nalačno. Velmi obdobná data, která byla prezentována na nedávném kongresu EASD v Lisabonu, přináší také studie ODYSSEY s inhibitorem PCSK9 alirocumabem. I ten prokázal, že neovlivňuje glukózovou homeostázu, kontrolu existujícího diabetu a nezvyšuje riziko vzniku nového. 

Hypolipidemický mechanismus inhibice PCSK9

Připomeňme, že PCSK9 je protein produkovaný především jaterními buňkami, jehož hlavní funkcí je zmiňovaná regulace exprese LDLR na povrchu hepatocytu. PCSK9 se totiž připojí na nevazebné místo LDLR a celý komplex (i s LDL-cholesterolem) je internalizován do nitra jaterní buňky, kde ovšem nedojde k odpojení označeného receptoru, ale k jeho degradaci. PCSK9 tedy zásadním způsobem snižuje životnost LDLR, a tím i jeho celkovou hustotu na povrchu hepatocytu. To je také důvod, proč nositelé ztrátových mutací, které zvyšují funkci PCSK9 a jeho transkripci, mají velmi vysoké hladiny LDL-cholesterolu.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Technologie v diabetologii 2017 v Plzni přednesl:
Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.,
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze