Cyklofosfamid zřejmě potencuje moderní léčbu mnohočetného myelomu

V rámci pravidelných seminářů Centra onkologického výzkumu, které se konají na akademické půdě 3. lékařské fakulty UK v Praze, se letos hovořilo o mnohočetném myelomu. Pozvání přijal také zahraniční host prof. Michael O’Dwyer, z National University of Ireland v Galway v Irsku, který se věnoval především možnostem zařazení cyklofosfamidu do recentních terapeutických režimů.

Mnohočetný myelom (MM) je díky moderní terapii charakterizován spíše chronickým průběhem. Pacient je zpravidla léčen sekvencí několika terapeutických linií, střídaných sérií relapsů a v pokročilých stadiích onemocnění až refrakteritou k léčbě (relabující a refrakterní MM – RRMM). Etiologicky za MM stojí maligně zvrhlé monoklonální plazmatické buňky, které ovšem v průběhu choroby procházejí dynamickou evolucí a objevují se různé klonální varianty s postupnou akumulací nových mutací. Mezi ty prognosticky nejzávažnější patří translokace (14;20) a delece raménka 17p. „Vzhledem k myeloidnímu prekurzoru maligních klonů se v patofyziologii MM uplatňují četné cytokiny a mediátory intercelulární komunikace a v léčbě se tak objevují mj. imunomodulační látky nebo inhibitory proteazomu. Zejména u mladších pacientů má klíčový terapeutický význam transplantace buněk kostní dřeně (ASCT). Za určitý předstupeň MM je považována monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS). Incidence MM stoupá s věkem, muži jsou postiženi dvakrát častěji a zvýšená incidence je pozorována rovněž u osob afrického etnika,” vysvětluje na úvod prof. MUDr. Tomáš Kozák Ph.D., MBA z Interní hematologické kliniky 3. LF UK a FNKV.

Potenciace již zavedeného režimu cyklofosfamidem – velmi zajímavá možnost

Prof. O’Dwyer hned na začátku svého sdělení připomněl, že léčba MM je stále složitější. Jedná se o onemocnění, které stojí v popředí onkofarmakologického vědeckého zájmu. V poslední dekádě se tak na trhu objevila řada nových látek. Mezi ty novější patří například monoklonální protilátka proti CD38 daratumumab nebo proteazomový inhibitor druhé generace karfilzomib. „Klíčem k novým režimům jsou především kombinace jednotlivých přípravků, do kterých se dostávají také novinky na trhu, včetně imunoterapeutik a nemocným se tak otevírá široké portfolio léčiv, ze kterých je možné vybírat. Takový individualizovaný přístup je nicméně zatížen značnou ekonomickou náročností. Určitým řešením je potenciace efektivity nových přípravků staršími, již ověřenými léky. Příkladem mohou být právě režimy s využitím cyklofosfamidu,” uvádí M. O’Dwyer a dále se opírá o studii, která vyšla v časopise British Journal of Haematology v roce 2015. V jejím průběhu byla nemocným s RRMM podávána indukční kombinace bortezomibu, dexametazonu a nízko dávkovaného cyklofosfamidu, následovaná roční udržovací terapií s bortezomibem a cyklofosfamidem. „Jakékoliv odpovědi dosáhlo 71 % z nich, 33 % zaznamenalo alespoň velmi dobrou částečnou odpověď. Celkové přežití (OS) dosáhlo u těchto nemocných s již pokročilým MM 28,1 měsíce. Tento režim se tak ukázal jako účinný a potenciace již zavedeného režimu cyklofosfamidem tak může být velmi zajímavou možností,”hodnotí M. O’Dwyer.

Mechanismus potenciace účinku kombinační léčby nízce dávkovaným cyklofosfamidem je podle M. O’Dwyera nasnadě. Látka působí proti buňkám modulujícím únik neoplastických buněk imunitním mechanismům nemocného, čímž mění mikroprostředí tumoru. Preklinické i klinické testy ukázaly schopnost cyklofosfamidu selektivně snižovat počet i funkci regulačních T-buněk a naopak posilovat působení efektorových a paměťových T-lymfocytů a NK-buněk.Lék tím pomáhá omezovat růst MM a tím i prohlubovat odpověď nemocného na léčbu.

Potenciál zvrátit refrakteritu?

Přidání cyklofosfamidu do terapeutického režimu je natolik účinné, že má tento postup dokonce potenciál zvrátit refrakteritu k léčbě. To potvrdila například práce z loňského roku, publikovaná v časopise Blood. Refrakterita k lenalidomidu a bortezomibu představuje u pacientů s MM prognosticky velmi nepříznivý znak. Autoři této práce podávali nemocným prospektivně lenalidomid v kombinaci s cyklofosfamidem a prednisonem. Medián jejich času do progrese byl 12,1 měsíce a OS 29 měsíců. „Výsledky byly konstantní jak v podskupině, která byla refrakterní k lenalidomidu a bortezomibu, tak u ostatních pacientů. Ukázalo se tak, že přidání cyklofosfamidu by mohlo pomoci refrakteritu překonat. Obdobně bylo podle jiné, randomizované prospektivní práce, uveřejněné rovněž loni ve stejném časopise potvrzeno, že přidání cyklofosfamidu do režimu s pomalidomidem a dexametazonem zvyšuje odpověď na léčbu a prodlužuje PFS,” komentuje M. O’Dwyer.

Možná i u nově diagnostikovaných?

Podávání nízce dávkovaného cyklofosfamidu by nicméně mohlo mít význam nejen u nemocných s pokročilým MM. M. O’Dwyer se tak zastavil také u možností léčby nově diagnostikovaného MM u pacientů, kteří jsou kandidáty pro ASCT: „V současné době je standardní indukční léčbou těchto nemocných trojitý režim s bortezomibem. Do budoucna se nicméně zvažuje nasazení kombinace s karfilzomibem, lenalidomidem a dexametazonem nebo například daratumumab v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexametazonem. I zde by mohl být režim potencován nízce dávkovaným cyklofosfamidem,” zamýšlí se v závěru.

(red)