Co znamenají výsledky studie ASPIRE pro terapii relabujícího mnohočetného myelomu?

Jsme svědky zásadního průlomu v dosavadní léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem (MM)? Stane se režim KRd novým terapeutickým standardem? Nejen tato nosná témata rezonovala na sympoziu společnosti Amgen, které zahájilo tradiční, již XIV. národní workshop mnohočetný myelom a Roční setkání České myelomové skupiny v Mikulově.

Stávající primoléčba MM pomocí kombinací bortezomibu s IMiDy, případně s cytostatiky, vede k 30 % kompletních remisí a k odpovědi v 1. linii prakticky ve všech případech. Momentálně vstupujeme do 4. etapy boje proti MM. Po konvenční léčbě (trvala 30 let), autologní transplantaci (ASCT; 15 let) a příchodu 1. generace IMiDů a inhibitorů proteazomu, nastává nová éra, charakterizovaná schválením představitelů 2. generací obou hlavních lékových skupin – pomalidomidu a karfilzomibu.

Karfilzomib je i.v. inhibitor proteazomu 2. generace s vysoce selektivní a ireverzibilní vazbou na konstitutivní 26S proteazom. „Primárně inhibuje ß5 podjednotku (chymotrypsinu-podobnou) na 20S proteolytické části a vykazuje nižší afinitu k ß2 a ß1 proteázám. Vyšší selektivita znamená i vyšší účinnost a nižší toxicitu ve srovnání s bortezomibem, jehož podávání je zatíženo rizikem vzniku neuropatie,“ připomíná na úvod prof. MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. Interní kliniky – kliniky hematoonkologie 1. LF UK a VFN v Praze s tím, že pro nový lék je, v porovnání s bortezomibem, charakteristická prodloužená a setrvalá doba inhibice – podává se 2× týdně, ve 2 po sobě jdoucích dnech. Inhibice proteazomu a délka jejího trvání jsou pro odstranění nádorových buněk obecně velmi důležité.

Design studie

Karfilzomib byl, na základě výsledků registrační studie fáze III ASPIRE, schválen v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě MM po prvním a dalším relapsu v roce 2014. Nemocní s relabujícím MM s 1–3 předchozími liniemi léčby (n = 792) byli v poměru 1:1 randomizováni k podáváni karfilzomibu 2× týdně v režimu KRd (karfilzomib 27 mg/m2 10 min. i.v./dny 1, 2, 8, 9, 15, 16 [20 mg/m2 dny 1, 2 pouze v 1. cyklu] + lenalidomid 25 mg/dny 1–21 + dexamethason 40 mg/dny 1, 8, 15, 22) maximálně po dobu 18 cyklů, anebo k režimu Rd (lenalidomid + dexamethason) až do progrese onemocnění. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundárními cíli OS, ORR, DOR, HRQoL a bezpečnost.

Vstupní charakteristiky pacientů byly v obou léčebných ramenech dobře vyváženy (včetně přítomnosti vysokého cytogenetického rizika podle FISH – viz dále; 12,1 % resp. 13,1 %). Nemocní také nebyli žádnými „nováčky“ v léčbě MM, s mediánem předchozích linií 2 (nejčastěji tedy s 2. a dalším relapsem, nadpoloviční většina sledovaných již prodělala ASCT či bortezomibový režim).

Téměř radost zúčastněných

Pacienti léčení KRd kombinací přežívali bez progrese onemocnění déle než 2 roky, s mediánem PFS 26,3 měsíce, přičemž rozdíl mediánů PFS činil 8,7 měsíce (HR = 0,69 [95%CI: 0,57–0,83]; p = 0,0001). „Tento dramatický efekt je nezávislý na všech standardně sledovaných parametrech (např. vyšší věk, cytogenetické riziko, předchozí terapie). Kompletní či lepší odpovědi dosáhl téměř každý třetí pacient (31,8 % KRd vs. 9,3 % Rd; p < 0,001) a ORR bylo vyšší ve skupině KRd (87,1 % vs. 66,7 %; p < 0,001),“ vypočítává I. Špička a dodává, že v době interim analýzy činil medián sledování OS v léčebném rameni s KRd 32 měsíců. Tato analýza potvrdila i redukci rizika úmrtí o 21 % (HR = 0,79; [95% CI:0,63–0,99]; p = 0,04).

Také bezpečnostní profil nového léčiva vychází ze studie ASPIRE velmi dobře. Medián trvání léčby v KRd skupině činil 88 týdnů a byl podstatně delší než u režimu Rd (57 týdnů), přesto bylo přerušení terapie z důvodu nežádoucí příhody nižší v rameni KRd (15,3 vs. 17,7 %). U pacientů léčených KRd i Rd byl také pozorován stejný výskyt periferní neuropatie (17,1 vs. 17,0 %). „Nemocní na KRd kombinaci uváděli zlepšení celkového zdravotního stavu a kvality života již od 3. cyklu, kontinuálně po dobu více než 18 cyklů (Pozn.: léčba KRd trvala maximálně 18 cyklů, poté pacienti pokračovali už jen na Rd). Za všechny zúčastněné mohu hovořit téměř o radosti, kterou jsme při průběhu studie ASPIRE zažívali. Jen v našem centru máme nemocné, kteří jsou např. při 60. cyklu léčby trvale v kompletní remisi,“ vyzdvihuje v závěru svého vystoupení I. Špička.

Na co by se měl klinický specialista v souvislosti s karfilzomibem ptát?

Každý inovativní přípravek přináší nové otázky, a protože podávání velmi účinného karfilzomibu je zároveň velmi intenzivní, je namístě otázka, pro které skupiny pacientů s relabujícím/refrakterním myelomem je tento přípravek nejvhodnější. „Všechny nově příchozí molekuly by měly být porovnávány se současným, opravdu důstojným etalonem léčby – režimem Rd. Toto srovnávací rameno léčby bylo vůbec tím nejlepším, co jsme mohli našim pacientům nabídnout,“ připomíná prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., přednosta Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava a předseda CMG, a dále systematicky komentuje několik základních otázek, které by si měl klinický specialista v souvislosti s karfilzomibem pokládat. Odpovědi na ně dávají sekundární analýzy studie ASPIRE:

  • Je karfilzomib dobře použitelný u starších nemocných? V rámci sekundární analýzy studie ASPIRE podle věku bylo u nemocných ≥ 70 let zaznamenáno dokonce 90,3 % léčebných odpovědí, celková četnost odpovědí byla srovnatelná napříč věkovými skupinami a rovněž odpovídala celé populaci studie ASPIRE, což byly jednoznačně lepší výsledky než v rameni Rd (které si ovšem vůbec nevedlo špatně). Sledovaní mladší 70 let přežívali podle R. Hájka bez progrese onemocnění téměř 29 měsíců: „Významně vyšší celková četnost odpovědí byla zaznamenána u pacientů léčených KRd oproti Rd, a to bez ohledu na věk. KRd kombinace vedla ve srovnání s Rd k prodloužení mediánu PFS o 11 měsíců u mladších 70 let.“
  • Je karfilzomib účinný u pokročilejších stadií MM? Post-hoc analýza studie ASPIRE podle počtu předchozích linií léčby zjistila, že v případě kombinace KRd podané ve 2. linii dosáhl medián PFS v případě 1 předchozí linie léčby mimořádných 29,6 měsíce. Rozdíly jsou tedy stále zásadní. „Kompletní nebo lepší odpovědi dosáhlo v případě 1 předchozí linie léčby 34 % a v případě 2 a 3 předchozích linií 30 % sledovaných. Tyto dosud nevídané počty jsme zvyklí pozorovat u nových diagnóz, nikoliv při relapsech. Také příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti zůstal u předléčených pacientů zachován, a to bez ohledu na linii léčby,“ upozorňuje R. Hájek.
  • Je karfilzomib efektivní také u pacientů refrakterních na inhibitor proteazomu či imunomodulancia? Multifaktoriální analýza naznačuje, že by tomu tak mohlo být, vždy je ale třeba pečlivě hodnotit vstupní a vylučovací kritéria.
  • Je karfilzomib účinný také u nemocných s vysoce rizikovým MM? Cytogenetické riziko bylo ve studii ASPIRE hodnoceno pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Skupina s vysokým rizikem zahrnovala jedince s genetickou mutací t(4;14) nebo t(14;16) nebo del(17p) u ≥ 60 % plazmatických buněk, podle centrálního hodnocení vzorků kostní dřeně odebraných při vstupu do studie, a skupina se standardním rizikem zahrnovala nemocné se známou cytogenetikou při vstupu do studie. Pacienti se standardním cytogenetickým rizikem bez progrese onemocnění přežívali téměř 30 měsíců a rozdíly mezi skupinami KRd a Rd zůstaly stejné: 9–10 měsíců. „Jinými slovy – v kontextu účinnosti karfilzomibu se celkové výsledky zásadně posunuly, negativní prognostický význam těchto parametrů ale překonán nebyl, protože v obou skupinách (s vysokým či standardním rizikem) zůstává rozdíl velmi podobný. Významný klinický přínos léčby kombinace KRd vs. Rd byl nicméně prokázán u pacientů se standardním i vysokým cytogenetickým rizikem – četnost kompletních a lepších odpovědí s KRd kombinací zůstává významně vyšší, bez ohledu na cytogenetiku,“ uvádí R. Hájek a na závěr shrnuje, že za mimořádnou lze označit vysokou účinnost KRd po 1. relapsu, u 3.–4. léčebné linie a u starších 70 let. Za standardní lze označit efektivitu u high-risk MM pacientů, kde KRd významně zlepšuje výsledky, i když prognostickou nevýhodu danou FISH high-risk panelem nepřekonává. Za neupřesněný lze, díky designu studie, označit význam u refrakterního onemocnění.

(red)