Co všechno zvyšuje rizika anti-TNF léčby?

O kompromisech spojených s dlouhodobým podáváním inhibitorů TNF-alfa, co se týká účinnosti a bezpečnosti, se obecně ví. Perzistence nemocných k terapii není zrovna oslnivá, mnohdy je třeba optimalizovat léčbu zvyšováním dávek, a i nežádoucí účinky a kontraindikace jsou pro lékaře (i jejich pacienty) leckdy limitující. Je možné se dívat do budoucnosti s optimismem? Situaci komentuje prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Kliniky ISCARE a 1. LF UK v Praze, který k tomuto tématu vystoupil na nedávném sympoziu Ružgad 2017 v Bratislavě.

Historicky se v terapii IBD uplatňuje přístup typu „step-up therapy“, neboli přechod od méně účinných léků (kyselina 5-acetylsalicylová, kortikoidy) k těm účinnějším, existuje však i „step-down“ strategie, kdy se terapie zahajuje nejúčinnějšími léky (biologiky) a ke „klasickým“ léčivům se přistupuje až po jejich selhání (Lichtenstein et al., Inflamm Bowel Dis, 2004). „Jak víme, konvenční léčba IBD je levná, dobře dostupná, avšak relativně méně účinná. Biologická terapie je oproti tomu efektivnější, avšak její dostupnost je omezenější a je také poměrně nákladná,“ zahajuje své vystoupení M. Lukáš.

Biologickou léčbu u nás aktuálně představují 3 molekuly s anti-TNF působením (inhibující tumor nekrotizující faktor alfa), a sice infliximab, adalimumab a golimumab. „Slibným se však jeví i používání anti-integrinu vedolizumabu s odlišným mechanismem účinku, byť je ještě stále indikovaný ve 2. linii léčby,“ konstatuje přednášející.

Již dvě dekády blokování TNF-alfa

Mechanismus účinku anti-TNF působících léčiv je velmi polymorfní, ovlivňují jak solubilní TNF-alfa (rozpuštěný v krevním séru), tak i membránově vázaný faktor, čímž pravděpodobně působí protizánětlivě právě u pacientů trpících IBD (nejspíše inhibicí reverzní transkripce a tlumením produkce zánětlivých cytokinů, aktivací buněčné apoptózy a činnosti střevních makrofágů, jakož i podporou slizničního hojení). Tento systémový efekt je velmi silný, především při i.v. podání, nicméně anti-TNF terapie bývá dlouhodobě efektivní pouze u třetiny nemocných, kteří k ní byli indikováni a je spojena s řadou nežádoucích účinků. Celých 15–20 % pacientů neodpovídá v 10.–12. týdnu na indukční fází léčby (Rada et al., Clinical and Translational Gastroenterology, 2016). Až u 50 % léčených dochází k sekundární ztrátě odpovědi (imunologicky a neimunologicky podmíněné) a u 30 % se objevují projevy intolerance a závažné nežádoucí účinky (Bortlík M et al., Gastroent Hepatol, 2016).

Kanadská zjištění i česká doporučení

Perzistence pacientů na anti-TNF léčbě není v reálné klinické praxi příliš uspokojivá. Autorka Targownik L (IBD, 2017) zjistila, že u infliximabu i adalimumabu po prvním roce léčby nepokračuje v terapii cca 40 % a po 5 letech perzistenci vykazuje již jen 40 % nemocných. „Tím pádem je nutné provádět optimalizaci a podávat tyto přípravky ve vyšších (po několika letech téměř dvojnásobných) dávkách, což se odráží na ceně terapie a také zvýšeném výskytu nežádoucích účinků,“ poznamenává M. Lukáš.

Absolutní kontraindikace k zahájení nebo pokračování anti-TNF léčby jsou v SPC daných léků uvedeny prakticky jen tři – alergická reakce na podání léku, těžká srdeční insuficience (NYHA 3 nebo 4) a akutně probíhající závažná infekce. „Ovšem z reálné praxe víme, že indikací, které omezují účinnost těchto léků a zvyšují výskyt nežádoucích reakcí, je mnohem více. Kromě imunitně zprostředkovaných reakcí typu hypersenzitivity a atopických či infuzních reakcí sem spadají i demyelinizační onemocnění, náhlá příhoda břišní či nedrénovaný absces,“ upozorňuje M. Lukáš.

Pozornosti je třeba u infekcí různých typů, například abscesových ložisek (i perianálních), sepse, oportunních infekcí, tuberkulózy (včetně latentní), virové hepatitidy B (i v anamnéze), závažných forem pyodermie a akné i u běžných perzistujících či recidivujících infekcí (s frekvencí ≥ 4/rok). Asi u 10 % léčených se objevují anafylaktoidní reakce zprostředkované protilátkami IgG, které sice nehrozí fatálním průběhem, jsou však důvodem pro přerušení léčby. Anti-TNF působící léčiva mírně zvyšují riziko vzniku a exacerbací melanomu a velmi rizikovými indikacemi jsou karcinomy ledviny a močového měchýře, sarkom či mnohočetný myelom v anamnéze (PS IBD ČR: Kontraindikace pro systémovou anti-TNF a biologickou léčbu v IBD, 17.10.2017). U 2–5 % pacientů se dostavují opožděné alergické reakce (po 10–14 dnech od zahájení podávání, většinou infliximabu) a riziko anti-TNF léčby zvyšují i koincidující autoimunitní onemocnění typu vaskulitidy, systémového lupusu a demyelinizačních chorob (jejichž výskyt je v Severní Americe považován za striktní kontraindikaci těchto biologik). Významně zhoršena může být po zahájení podávání anti-TNF primární sklerotizující cholangitida (objevující se u 5–6 % nemocných s ulcerózní kolitidou – UC). Vyššího rizika si lékař musí být vědom i při léčení osob starších 50 let, zvláště s komorbiditami a kortikoidy. Retrospektivní analýza (Lobatón T, APT, 2015) ukázala, že riziko vzniku těžkých (plicních a močových) infekcí je při podávání inhibitorů TNF-alfa pacientům s IBD starším 65 let proti osobám ≤ 65 let až pětinásobné!

Jde to i šetrněji!

Selektivní působení anti-integrinu vedolizumabu v trávicím traktu a odlišný mechanismus jeho účinku oproti anti-TNF biologikům jej zřejmě do budoucna předurčují pro podávání v 1. linii léčby. Analýzou parametrů bezpečnosti 6 randomizovaných klinických studií (n = 2 932) se subjekty léčenými pro UC i Crohnovu chorobu (CD) bylo zjištěno, že riziko vzniku těžkých infekcí je při podávání vedolizumabu stejné jako u placeba. Na rozdíl od natalizumabu se u této léčivé látky není třeba obávat progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která nebyla zaznamenána ani u osob léčených vedolizumabem > 24 měsíců (Columbel J-F et al., Gut, 2017).

Metaanalýza 14 randomizovaných klinických studií zaměřených na biologickou léčbu IBD ukázala, že výskyt infekčních komplikací je při podávání anti-TNF léčby významně vyšší, než je tomu u placeba, především pak u nemocných s UC léčených golimumabem. Naproti tomu u vedolizumabu bylo riziko vzniku závažných infekčních komplikací totožné jako u placeba (Shah ED, IBD, 2017).

Ani u pacientů s psoriázou se v registru SPOLAR neprojevilo žádné významné zvýšení výskytu infekcí u nemocných léčených pro IBD pomocí biologických přípravků, oproti psoriatikům, kteří trpěli těmito záněty a biologika jim podávána nebyla – to by mohlo znamenat, že predispozicí pro vznik infekcí je samotná lupénka (Loftus et al., Gastroenterology, Vol. 150, Issue 4).

„Do budoucna určitě můžeme hledět s optimismem – používání vysoce selektivních přípravků se snad prosadí i v první linii, neboť by to určitě mohlo snížit náklady na léčbu, omezit nutnost optimalizace terapie i ušetřit nemocné mnohých nežádoucích účinků,“ pozitivně zakončuje své sdělení M. Lukáš. 

(red)