Co nás ještě zaujalo na ASH?

Mnohočetný myelom (MM) je příkladem onkologického onemocnění, jehož prognóza se za poslední desetiletí dramaticky změnila. Z agresivní choroby se díky moderní léčbě stalo spíše plíživé, chronické onemocnění, s výrazným prodloužením délky kvalitního života (řádově v letech). Kromě nových přípravků se zásadně vyvíjejí i různé kombinační režimy jak v primoterapii, tak v léčbě relapsu. To všechno jsou témata, která nechyběla na nedávném, 58. setkání Americké hematologické společnosti (American Society of Hematology; ASH). Zde je malý výběr toho, co nás koncem loňského roku v San Diegu zaujalo.

Vzhledem k dlouhodobému průběhu léčby MM se biologické vlastnosti tumoru samozřejmě přizpůsobují a dochází k významné genetické heterogenitě jednotlivých buněk. „Z tohoto důvodu v léčbě s výhodou využíváme kombinace léků s odlišnými mechanismy účinku s cílem dosažení lepších odpovědí u významnější frakce nemocných. Jako klíčová se ukázala rovněž identifikace nemocných s vysoce rizikovým genetickým profilem myelomu, kteří jsou následně léčeni agresivněji,” uvedla na prosincovém setkání Americké hematologické společnosti (ASH) v San Diegu dr. Noopur Raje z Centra pro mnohočetný myelom v Massachusetts General Hospital Cancer Center v Bostonu v USA.

Navazující informace ke kombinační léčbě spolu s transplantací

Příkladem v San Diegu prezentované práce týkající se nemocných s nově diagnostikovaným onemocněním může být multicentrická studie fáze II, která hodnotila účinnost a bezpečnost terapeutického režimu s karfilzomibem, lenalidomidem a dexametazonem, v kombinaci s autologní transplantací kmenových buněk kostní dřeně. V rámci nově publikované, navazující práce obdrželi pacienti 4 indukční 28denní cykly KRD, následované provedením autologní transplantace s přípravným režimem melfalanem (200 mg/m2). Během konsolidace bylo dále pokračováno dalšími 4 cykly kombinační léčby KRD, následované dalšími 10 cykly. Poté pacienti pokračovali v monoterapii lenalidomidem. Primárním sledovaným parametrem byla sCR na konci 4. cyklu konsolidace KRD. Do studie bylo zařazeno celkem 76 pacientů, z nichž 72 dokončilo indukci, u 71 byla provedena transplantace, 66 dokončilo konsolidační a 44 udržovací fázi. Medián věku zařazených pacientů byl 59 let, 57 % z nich spadalo do ISS stádia II/III a 36 % z nich mělo vysoce rizikový cytogenetický profil. „Alespoň velmi dobré parciální odpovědi (VGPR) dosáhlo na konci 4. cyklu konsolidace 96 % z nich, kompletní odpovědi (CR) se povedlo dosáhnout u 73 % a sCR u 69 %. Míra sCR se přitom vyvíjela v čase, bezprostředně po transplantaci jí dosáhlo 20 % nemocných, po 4 cyklech konsolidace již zmíněných 69 %. Po dvouletém folow-up zůstávalo bez progrese 97 % pacientů a přežívalo 99 % z nich,” sdělil na ASH hlavní autor práce dr. Todd Zimmerman, z University of Chicago Medical Center v USA.

Nová data pro pozdější fáze léčby

Prosincové hematologické setkání přineslo nová data také pro pozdější fáze léčby MM. Relabujícímu a refrakternímu MM (RRMM) se věnovala multicentrická klinická studie fáze I a II amerických autorů, která zhodnotila efekt autologní transplantace kostní dřeně (ASCT) s přípravným režimem kombinací karfilzomibu a vysoce dávkovaného melfalanu před převodem PBSC, s následnou udržovací léčbou karfilzomibem.

I přes výrazný efekt nových léků je v terapii relapsů stále používána 2., event. 3. ASCT se standardním přípravným melfalanovým režimem. Nově je v rámci přípravného režimu studována právě možnost kombinace melfalanu s inhibitory proteazomu. Inhibitory proteazomu byly ve studiích in vitro spojeny s narušením signální dráhy nutné k opravě DNA Fanconi/BRCA. Jejich použitím tak dochází ke zvýšené fragmentaci DNA a potenciality apoptózy indukované alkylačními činidly, mezi které patří právě melfalan. Karfilzomib je inhibitor proteazomu 2. generace, který již v minulosti vykázal slibnou účinnost v kombinaci s alkylačními látkami.

Do studie byli zařazeni nemocní se symptomatickým MM, relabujícím po alespoň jedné léčebné linii, kteří v posledním režimu vykázali alespoň minimální odpověď. Těmto pacientům byl před převodem PBSC spolu s melfalanem podáván karfilzomib v různém dávkování. Udržovací léčba byla zahájena 100 dní po transplantaci dvěma 28denními cykly s karfilzomibem v různých dávkovacích schématech (karfilzomib den 1, 8 a 15 vs. den 1, 2, 15 a 16) a následovala léčba 8 cykly s dávkováním karfilzomibu dle volby investigátora (3 resp. 4 dávky). Léčbu zahájilo celkem 46 pacientů (medián věku 58,5 roku), kteří byli v minulosti léčeni mediánem 3 předchozích linií (98 % již dostalo bortezomib, 93 % lenalidomid, 16 % pomalidomid, 51 % karfilzomib, 58 % již podstoupilo ASCT). Přidáním karfilzomibu k melfalanu stoupl poměr nemocných, kteří dosáhli alespoň VGPR ze 17,2 na 54,2 %. Udržovací léčbu dostalo celkem 20 jedinců. Předběžné výsledky ukazují, že během prvního roku nedošlo k progresi onemocnění u 69,6 % nemocných. „Přípravný režim s karfilzomibem a melfalanem pro nemocné s RRMM před autologní transplantací kmenových buněk kostní dřeně se tak ukázal jako velmi dobře tolerovaná a schůdná možnost,” dodal v San Diegu hlavní autor studie dr. Luciano J. Costa, Ph.D., z Univerzity v Alabamě v Birminghamu v USA.

(red)