Co je nového v léčbě aktinické keratózy?

Nemelanomové kožní nádory se od melanomů liší především nižším metastatickým potenciálem a s tím spojenou nižší celkovou mortalitou, přesto i tento druh kožní rakoviny dokáže být nepříjemný a nebezpečný. S vývojem jednoho z typů nemelanomových kožních nádorů, spinaliomu, úzce souvisí aktinická keratóza. Jak k ní přistupovat a moderně ji léčit tak, aby co nejméně docházelo k její recidivě – a především k transformaci ve spinaliom?

Incidence kožních nádorů stoupá každým rokem; u melanomů o 4–5 %, u nemelanomových kožních nádorů (NMSC), mezi něž zařazujeme spinaliom (SCC), bazaliom (BCC) a keratoakantom, jde o nárůst dvojnásobně vyšší. Nejčastěji se z nádorů tohoto typu objevují BCC a SCC, a pravděpodobnost jejich výskytu pozitivně koreluje s věkem pacientů – kolem šedesátého roku věku dochází ke strmému nárůstu počtu případů.

Obecně se však věk nemocných s prvními kožními nádory snižuje; zatímco dříve byli třicátníci s NMSC vzácností, dnes se tento typ nemoci vyskytuje mezi 20. a 30. rokem mnohem častěji, a to bez návaznosti na genetické choroby. Současně s incidencí NMSC roste také prevalence aktinické keratózy (AK) – tvrdí se, že v místních zeměpisných šířkách a v populaci kolem 40 let věku jde o 11–25 %. Například v Austrálii je zasažena ještě větší část obyvatelstva; jednu nebo více lézí AK má někde na těle 40–60 % čtyřicetiletých.

Rizikový pacient? Muž se světlou pletí

Mezi rizikové faktory patří nízký fototyp, zejména I a II, s mnohočetným výskytem pih. Velmi zvýšené riziko vzniku AK je také u pacientů s imunosupresí (až 250×). Roli hraje i rodinná zátěž pacienta a pohlaví – u mužů je vyšší pravděpodobnost rozvinutí AK, zřejmě v souvislosti s menší pečlivostí v oblasti fotoprotekce. V současné době se diskutuje též o vlivu virů, především viru HPV.

Predilekční lokality týkající se AK a SCC se u obou pohlaví liší. Zatímco u mužů dochází ke vzniku AK nejčastěji v oblasti hlavy a krku (60 %), což souvisí s jak už zmíněnou sníženou fotoprotekcí, tak s androgenetickou alopecií (dá se říci, že u mužů se ztrátou vlasů je jen otázkou času, kdy se nějaký druh kožního nádoru v této oblasti objeví), u žen je rozložení rovnoměrné (čtvrtina připadá na hlavu a krk, čtvrtina na trup a zbylé dvě čtvrtiny na končetiny).

Klinické projevy aktinické keratózy

AK se nejčastěji projevuje olupujícími se erytematózními lézemi o velikosti do 1 cm, které jsou díky svému drsnému povrchu lépe palpovatelné než viditelné. Nacházejí se nejčastěji na hlavě, krku, hřbetech rukou a předloktí – zkrátka na těch částech těla, které jsou denně vystaveny slunečnímu záření. Léze se vyskytují buď solitérně, nebo v nádorových polích (field cancerization) velkého rozsahu, kde nelze jednoznačně určit hranice jednotlivých lézí. AK má několik forem lišících se vzhledem a projevy, jako příklad se dá uvést forma keratotatická, atrofická, verukózní, pigmentovaná (lehce zaměnitelná s melanomem), dále forma lichenoidní nebo cornu cutaneum.

AK se rozděluje do několika stupňů s typickými znaky:

  • Grade I se vyznačuje mírně palpovatelnou AK, která téměř není viditelná, a přítomností červené pseudosítě okolo folikulárních ústí. V tomto stupni ještě stále může dojít k involuci AK nebo k perzistenci bez progrese do těžších stupňů a rozvinutí SCC.
  • Grade II je středně indurovaná AK, obsahuje erytematózní pozadí (tedy červenou pseudosíť) a žlutobílé keratinové čepy, které vyplňují folikulární ústí. Vzor připomíná jahodu.
  • Grade III, kde AK je silně indurovaná, hyperkeratotická, jsou přítomny keratinové čepy v kombinaci s bělavými šupinami a žlutobílými bezstrukturními okrsky hyperkeratózy.

A jak vznikne spinaliom?

Jak bylo řečeno, z AK se může plynule vyvinout plně diferencovaný tumor – SCC. Děje se to v průměru u 10 % případů AK; výrazné akcelerace počtu případů si lze povšimnout u pacientů imunosuprimovaných, u nichž dochází k nárůstu až na 40 %. Pravděpodobnost vzniku také roste u pacientů s „field cancerization” – cca na 20 %.

Vznik AK (a později SCC) úzce souvisí s vystavováním se slunečnímu svitu. Tělo se poškození kůže slunečním zářením běžně brání reparačními enzymy, ty jsou však v pozdějším věku vyčerpány, proto častěji dochází k rozvoji AK a postupným aktinickým stárnutím k rozvoji SCC.

Na počátku se AK v dermatoskopu projevuje tzv. červenou pseudosítí krevních cévek. Ta se postupem času vyvíjí v AK progredující do intraepidermálního karcinomu, jejíž projev se označuje jako červený obraz výbuchu supernovy („red starburst“). Vyvinutý intraepidermální karcinom se dá rozpoznat podle žlutých neprůhledných struktur ve středu a tečkovitých, tzv. dotted cévek v periferii. Není-li proces zastaven, progrese intraepidermálního karcinomu pokračuje vznikem skvamózního karcinomu obsahujícího bílé bezstrukturní oblasti a tečkovité a vlásenkovité (hairpin) cévky. Z něj vzniká buď neinvazivní forma skvamózního karcinomu s centrální masou keratinu a vlásenkovitými cévkami, nebo invazivní skvamózní karcinom obsahující oproti neinvazivní formě i ulcerace a nepravidelné cévky. Oba typy se od sebe v dermatoskopu rozlišují poměrně obtížně.

Kritéria rizikovosti aktinické keratózy

Konstatovat, ze které AK se konkrétně vyvine SCC, pakliže je přítomno více ložisek, je poměrně obtížné. Existuje ale studie, která určila tzv. velká kritéria (IDBREU), podle nichž lze vytipovat rizikové AK. Jsou to:

  • I – induration/inflammation,
  • D – diameter more than 1 cm,
  • B – bleeding,
  • R – rapid enlargement,
  • E – erythema,
  • U – ulceration.

Jsou-li tato kritéria naplněna, pak je pravděpodobné, že se AK velmi záhy transformuje ve SCC, anebo už se jedná o neinvazivní typ SCC.

A teď k samotné léčbě…

Alfou a omegou je samozřejmě prevence, jak lokální (sunscreeny), tak chemoprevence – preventivní podávání látky, která u pacienta zajistí snížení pravděpodobnosti výskytu AK. Takovou látkou je například nikotinamid. V konkrétní studii, jíž se účastnilo 400 pacientů s vysokým rizikem vzniku NMSC, se ukázalo, že ve skupině užívající nikotinamid došlo ke snížení incidence o 20 %. V praxi lze terapii nikotinamidem použít jako doplněk k sunscreenům, a to v dávce 2× 500 mg denně; doporučována je pro pacienty, u nichž je zaznamenán výskyt dvou a více NMSC a jsou imunokompetentní.

Samotná léčba se liší u pacientů s jednotlivými projevy a mnohočetnými lézemi. Terapie jednotlivých projevů AK je nejčastěji kryoterapie tekutým dusíkem, excize, kyretáž nebo v některých případech i laser. K pacientům s „field cancerization” musí být přístup odlišný. Lze použít terapii kyselinou salicylovou, lokálním retinoidem, chemickým peelingem, 5-fluorouracilem (5-FU), fotodynamickou terapii apod.

Za „zlatý standard” se považuje kryoterapie tekutým dusíkem, která má ale i své nevýhody – dochází poměrně často k recidivám, zvláště u hloubkové kryoterapie vznikají jizvy nebo depigmentace. Druhá nejčastěji využívaná je fotodynamická terapie, zvláště u BCC, v tuto dobu ale není v ČR dost dobře možné ji provádět z důvodu nedostupnosti Metvixu. Její další nevýhodou je bolest, vznik erytému, pálení a fotosenzitivity. Účinnost však dosahuje po dvou sezeních až 90 %.

U povrchových BCC se dále používá lokální imunomodulace imiquimodem. Aplikuje se 3× týdně 4 týdny s možností opakování po měsíčním intervalu, účinnost je 45–85 %, i zde dochází k lokální iritační reakci provázené erytémem, vznikem šupin, a také k systémové reakci projevující se příznaky podobnými chřipce.

Mezi metody s o něco nižší účinností se řadí použití diklofenaku a kyseliny hyaluronové (2× denně 90 dní) nebo 5-FU (2× denně 2–4 týdny), kde k úplné remisi dojde asi v 50 % případů.

„Zázračný“ pryšec

Hlavní roli v moderní léčbě AK hraje ingenol mebutát, což je výtažek z rostliny pryšce okrouhlého; jde tedy v podstatě o biologickou léčbu, přestože je tato látka samozřejmě vyráběná synteticky. Působení ingenol mebutátu bylo sledováno v registrační studii, do níž byli zahrnuti pacienti s mnohočetnou AK o ploše maximálně 25 cm2. Ingenol mebutát v koncentraci 0,015 % byl aplikován 1× denně po tři dny, léze byly hodnoceny první, čtvrtý a osmý den a poté po dvou měsících od aplikace.

Podle registrační studie došlo k úplnému zhojení lézí cca ve 42 %, v 64 % pak k částečnému zhojení (vymizení lézí alespoň ze 75 %); celkově bylo u 83 % pacientů zaznamenáno snížení počtu lézí.

Zajímavý je průběh léčby, při níž vznikají 4. den od aplikace poměrně dramatické místní nežádoucí účinky (erytém, šupení a krusty), opadají do 8. dne a 15. den již v podstatě nejsou patrné. U žádného pacienta nebyly zaznamenány jizvy vznikající v souvislosti s těmito nežádoucími účinky, a pouze velmi výjimečně docházelo k přesunům pigmentu. Tato léčba je tedy v důsledku výhodná i kosmeticky.

Pojišťovny na léčbu přispívají

Léčbu ingenol mebutátem lze kombinovat s kryoterapií, přičemž kryoterapie se provede jako první, po třech týdnech nastupuje léčba ingenol mebutátem; v případě takového léčebného postupu dochází k úplné remisi až u 60 % pacientů.

Samotná mast obsahující ingenol mebutát se tedy aplikuje 3 dny po sobě, na kůži je ponechána vždy 6 hodin, vyhodnotí se za 8 týdnů po léčbě. Pro zachování účinnosti musí být mast skladována v chladu (2–8 ⁰C).

Léčba ingenol mebutátem je od října 2018 pro pacienty starší 18 let a s uvedenou indikací (4–8 lézí AK na ploše pod 25 cm2 na obličeji nebo v kapiliciu, po prodělané kryoterapii tekutým dusíkem) částečně hrazena pojišťovnou, pacient doplácí zhruba 10 Kč.

Často zaznívá otázka, zda vůbec mají být AK léčeny. Z hlediska zabránění transformaci do SCC je odpovědí jednoznačné ano. Léčbou AK se předchází jak tvorbě spinaliomu, tak případné tvorbě metastáz vznikajících z jeho invazivní formy. K zamyšlení může též sloužit fakt, že 1 z 25 lézí diagnostikovaných jako AK byl ve skutečnosti už SCC.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Regionálním setkání dermatovenerologů 2019 v Hradci Králové přednesla:
doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D.
Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV v Praze