Co je nového v doporučeních pro léčbu mnohočetného myelomu?

Nová diagnostická kritéria IMWG již nevyžadují k zahájení léčby přítomnost kritérií CRAB. Nemocní tak mohou profitovat z „časného startu“ terapie, což zvýší jejich kvalitu života. Do budoucna by tak mělo docházet k dalšímu zlepšování výsledků.

Proč byla přijata nová diagnostická kritéria pro mnohočetný myelom (MM)?

  • V éře nových, vysoce účinných a inovativních léčiv (až 30 % pacientů v ČR k nim má přístup v rámci klinických studií) již není dále akceptovatelný postup neintervenovat v rámci prevence rozvoje poškození jednoho a více orgánů (kritéria CRAB: C – hyperkalcemie, R – renální insuficience, A – anemie < 100 g/l, B – kostní nemoc), a to alespoň u rizikových forem bezpříznakového onemocnění.
  • Dalším důvodem jsou významné pokroky v laboratorních a zobrazovacích technikách – bylo nutné zohlednit jejich aktuální dostupnost v rámci možného posouzení přítomnosti CRAB.
  • Byla také nutná revize požadovaných výsledků analýz kostní dřeně (KD) a stanovení monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig). K určení diagnózy MM už totiž není nutná přítomnost M-Ig, klíčový je průkaz postižení KD klonální populací myelomových buněk.

MyelomaMultiplex

Nová diagnostická kritéria IMGW pro doutnající MM

Existují v zásadě dvě základní monoklonální gamapatie (MG), které dříve či později vedou k rozvoji MM. V případě MG nejasného významu (MGUS) je prakticky nemožné se zaměřit na rizikovou populaci a léčebně ji ovlivňovat (do symptomatického MM přechází 1 % MGUS do roka a 20 % do 20 let sledování). Většina MGUS totiž s rozvojem MM nemusí nikterak souviset a rizikové pacienty v této souvislosti nelze ani vyhledávat.

Klinický výzkum se proto soustřeďuje na asymptomatickou formu MM (dříve a dnes opět zvanou „doutnající/smoldering“ MM – SMM), především na skupinu nemocných rychle progredujících do obrazu symptomatického MM (do roka progreduje 10 % případů SMM, do 20 let 80 %).

Pro diagnózu SMM musejí být splněna obě nová diagnostická kritéria IMWG (International Myeloma Working Group):

  • koncentrace M-Ig v séru (IgG nebo IgA) ≥ 30 g/l nebo koncentrace M-Ig v moči ≥ 500 mg/24 hodin a/nebo 10–60 % klonálních plazmatických buněk v KD;
  • současně absence kritérií CRAB či amyloidózy.

Biomarkery malignity

SMM je heterogenní, nejedná se o jedinou chorobu. Důležitá je skupina „high risk“ (HR), která vykazuje 50% a vyšší riziko progrese ve 2 letech (25% v roce), a „ultra high risk“ (UHR) nemocných (70–80% a vyšší riziko progrese ve 2 letech, 40% v roce). Ve skupině „low risk“ progreduje do roka 5 % postižených.

Nová kritéria IMGW říkají, že do skupiny UHR patří jedinci s přítomností tzv. biomarkerů malignity (BM):

  • ≥ 60 % myelomových buněk (BMPC) v KD;
  • nebo poměr postižených/nepostižených volných lehkých řetězců v séru (FLCr) > 100;
  • nebo ≥ 1 fokální léze na magnetické rezonanci.

Nález jednoho každého BM (které nově doplňují „klasická“ kritéria CRAB), stejně jako přítomnost jednoho kritéria CRAB, by měl vést k zahájení terapie SMM/MM.

Důležité tedy je, že nová diagnostická kritéria IMWG již nevyžadují k zahájení léčby přítomnost kritérií CRAB. Nemocní proto mohou profitovat z „časného startu“ terapie, což zlepší jejich kvalitu života. Do budoucna by tak mělo docházet ke zlepšování výsledků a jednou snad i k možnému vyléčení MM.

Glomerulární filtrace, nikoliv sérový kreatinin!

Další změnou je posouzení renálního poškození. V rámci kritérií CRAB byl původně hodnocen sérový kreatinin > 173 mmol/l. Jeho koncentrace je ale závislá na věku, pohlaví, svalové mase atd. Sérový kreatinin má nízkou senzitivitu – hlavně v případě jen mírné renální dysfunkce a u seniorů, čehož důsledkem bývá v řadě případů jisté podcenění. Mnohem přesnějším a vhodnějším parametrem je proto glomerulární filtrace (eGFR), v případě MM je „zlatý standard“ – inulinová infuzní metoda se sběrem moči – nepraktický, používá se proto výpočet MDRD nebo CKD-EPI.

Revidovaný prognostický index MM

Známý prognostický index (ISS) MM spočívá ve stanovení dvou parametrů – beta2-mikroglobulinu (ß2-µ) a albuminu. Nově byl představen tzv. revidovaný ISS (R-ISS), který charakterizují tato tři stadia:

  • 1. stadium = ISS stadium 1 a standardně riziková cytogenetika při vyšetření i-FISH a normální LDH;
  • 2. stadium = nejsou splněna kritéria R-ISS 1 ani 3;
  • 3. stadium = ISS stadium 3 a současně vysoce rizikové cytogenetické změny při vyšetření i-FISH (přítomnost delece 17p a/nebo translokace t(4;14) a/nebo translokace t(14;16)) či zvýšená LDH.

Význam dosažení MRD-negativity

Cílem současné léčebné strategie není u MM pouze kompletní remise (CR), ale nově iCR – imunofenotypová CR, což je nový, na léčbě nezávislý prognostický faktor. Současná definice CR již nestačí (např. moderní terapeutický režim KRd vede k CR u 60–70 % nemocných) a je zde potřeba podrobnějších charakteristik léčebných odpovědí – nově se v tomto smyslu začíná pátrat po minimální reziduální chorobě (MRD). Jedinci s negativitou MRD totiž dosahují lepšího mediánu přežití bez progrese (progression free survival – PFS) i celkového přežití (overall survival – OS). Byly definovány 3 kategorie: MRD-negativita trvalá, flow a NGS (s citlivostí 10−6). Důležité je, že v blízké budoucnosti se bude MRD-negativita stanovovat v KD pomocí metod flow či NGS a po léčbě (možná i před ní) bude realizována normalizace zobrazení při CT/PET vyšetření k vyloučení fokálního postižení (ze kterého by mohlo dojít k opětovnému vzplanutí choroby).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVI. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání CMG v Mikulově přednesl:
prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové