CHOPN a heterogenita – dvě spojené nádoby

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) představuje heterogenní soubor nemocí s různými příčinami, patologickými mechanismy a fyziologickými účinky včetně poklesu plicní funkce či ztráty malých cest dýchacích. Komplexita tohoto onemocnění proto vyžaduje i komplexní a individualizovaný přístup k léčbě, přičemž se ukazuje, že obdobně, jako je tomu u jiných zánětlivých chorob, i v případě CHOPN je nutno terapii cílit na aktivitu nemoci. Využít lze přitom provázanosti jednotlivých klinických fenotypů a biologických endotypů.

V posledních letech došlo k pokrokům v chápání přirozeného vývoje CHOPN. Lange P et al. například ve své klíčové práci publikované v N Engl J Med v roce 2015 naznačili, že nízká hodnota FEV1 (pod 80 %) v rané dospělosti hraje při vzniku CHOPN v pozdějším věku důležitou roli a že zrychlený pokles FEV1 není obligatorním rysem této choroby. Je proto třeba si uvědomit, že trajektorie změny FEV1 jako ukazatele aktivity onemocnění je zásadnější než jediné, izolované měření tohoto parametru, který byl v minulosti využíván k rozhodování o léčbě. S ohledem na brzký záchyt CHOPN, a tím i časnější identifikaci osob s rizikem rychlejší progrese, je nutno definovat již na počátku onemocnění interval, ve kterém dochází k časným změnám spojeným s poklesem plicních funkcí a obstrukcí proudění vzduchu.

Zdá se, že pro definici časné CHOPN by mohly být klíčovými ukazateli hodnota FEV1/FVC (usilovná vitální kapacita) nižší než dolní mez normálu, abnormality kompatibilní s CT vyšetřením (emfyzém, bronchiální ztluštění aj.) nebo prokázané zrychlení poklesu FEV1 – a to u jedinců mladších 50 let nebo s anamnézou kouření minimálně 10 balíčkoroků (Martinez FJ et al., Am J Respir Crit Care Med 2018).

Okolnosti rozvoje emfyzému

Pokud jde o patologii CHOPN, již práce McDonougha JE et al., publikovaná v N Engl J Med v roce 2011, prokázala, že zúžení a vymizení malých dýchacích cest (s průměrem < 2 mm) ve všech stadiích GOLD (nejvýraznější u stadií 3 a 4) předchází emfyzematické destrukci plicní tkáně a může být vysvětlením pro zvýšený odpor periferních dýchacích cest u CHOPN. Také recentní průřezová studie kanadských autorů (Koo HK et al., Lancet Respir Med 2018;6:591-602) potvrdila, že onemocnění malých dýchacích cest (snížený počet terminálních i respiračních bronchiolů, menší alveolární plocha) koreluje s poklesem plicních funkcí a je patologickou známkou mírné a středně těžké CHOPN. Důležité je, že včasnou intervencí lze tyto změny modifikovat.

Je tudíž zřejmé, že k nástupu emfyzému dochází ve všech fázích CHOPN se zpožděním, jako konsekvence onemocnění malých dýchacích cest. Podle aktuálních zjištění Celliho BR et al. (Eur Respir J 2018) pak progresi emfyzému doprovází nejen zvýšená ztráta tkáně plicní, ale i extrapulmonální (fenotyp multiorgánové ztráty). Nemocní s výraznějším emfyzémem mají rychlejší pokles FEV1 či indexů BMI a FFMI a dále vyšší výskyt exacerbací, hospitalizací nebo mortality. Ukazuje se, že obdobně, jako je tomu i u jiných zánětlivých chorob, je také při léčbě CHOPN potřeba cílit na aktivitu nemoci, která určuje progresi, tj. na vývoj emfyzému a exacerbací.

Význam fenotypů a endotypů CHOPN pro praxi

Z hlediska heterogenity a farmakoterapie CHOPN hraje důležitou roli provázanost jednotlivých fenotypů a endotypů, tedy klinických a biologických informací. Fenotyp je definován jako soubor pozorovatelných vlastností jedince, které vyplývají z interakce jeho genotypu s prostředím, zatímco endotyp je podmnožinou (klinického) stavu určeného odlišným patofyziologickým mechanismem. Identifikovat skupiny pacientů s klinickými fenotypy je výhodné pro výzkum, ale může to mít nízkou vypovídací hodnotu pro praxi. Klinické fenotypy se totiž mohou u stejného pacienta překrývat a jeden může být výsledkem různých biologických mechanismů. S ohledem na personalizovaný přístup je tudíž při léčbě stěžejní cílit na endotypy, které představují subtypy pacientů definovaných odlišným patofyziologickým mechanismem. Specifické biomarkery těchto endotypů, jako jsou eozinofilní zánět, bakteriální kolonizace nebo progrese emfyzému, napomáhají predikovat budoucnost nemocných s CHOPN. Klíčové jsou zejména u těch pacientů, u kterých samotný klinický fenotyp nestačí k identifikaci základního endotypu (Woodruff PG et al., Lancet 2015).

O čem u pacientů s CHOPN vypovídá počet eozinofilů?

Recentní studie Bafadhelové M et al., publikovaná v loňském roce v Lancet Respir Med, mj. potvrzuje již dříve prokázaný fakt, že u nemocných s CHOPN počet eozinofilů v krvi předpovídá riziko exacerbace a klinickou odpověď na inhalační kortikoidy (IKS) – čím vyšší koncentrace, tím lepší terapeutická odezva. U pacientů léčených pouze formoterolem došlo k nelineárnímu nárůstu exacerbací se zvyšujícím se počtem eozinofilů. Při koncentraci eozinofilů ≥ 0,10 × 109/l byl zaznamenán významný přínos kombinace budesonidu s formoterolem ve snížení výskytu exacerbací ve srovnání s monoterapií formoterolem.

Kolsumová U et al. ve své práci uveřejněné v J Allergy Clin Immunol v roce 2017 zjistili, že u pacientů s CHOPN koreluje vyšší počet eozinofilů v krvi s jejich zvýšeným počtem v plicích. Eozinofilní plicní zánět je pak asociován s nárůstem hladiny různých zánětlivých proteinů a větší remodelací tkáně.

Jak vybrat správnou kombinační léčbu

Co se týká recentních výsledků kombinované léčby CHOPN, z randomizovaných klinických studií TRIBUTE (Papi A et al., Lancet 2018) a IMPACT (Lipson DA et al., N Engl J Med 2018) vyplývá, že u pacientů se středně těžkými až těžkými exacerbacemi je účinnější triple terapie IKS/LAMA/LABA oproti duální léčbě IKS/LABA nebo LAMA/LABA. Pokud jde o samotné srovnání duální terapie, již zmíněná studie IMPACT a studie FLAME (Wedzicha JA et al., N Engl J Med 2016) přinesly kontroverzní data. Závěry první jmenované favorizují IKS/LABA v prevenci exacerbací, zatímco ve druhé byly zaznamenány lepší výsledky s LAMA/LABA. Důvodem je patrně rozdílná populace zařazených pacientů s ohledem na tíži CHOPN či počet eozinofilů a „run-in“ perioda před randomizací. Klíčovými faktory pro rozhodování o duální terapii proto patrně budou výskyt exacerbací a koncentrace eozinofilů – pokud jsou v obou případech nízké, je vhodnější použít LAMA/LABA, jsou-li vysoké, upřednostnit IKS/LABA (Singh D, Respirology 2018).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXIII. hradeckých pneumologických dnech přednesl:
prof. Dave Singh, MD
Division of Infection Immunity and Respiratory Medicine, Faculty of Biology Medicine and Health, University of Manchester, Velká Británie