České stopy na letošním ASH

Na 58. setkání Americké hematologické společnosti (American Society of Hematology; ASH), které se konalo v prvním prosincovém týdnu v kalifornském San Diegu, bylo možné zaznamenat i výraznou českou stopu. Na tomto největším a nejprestižnějším světovém hematologickém kongresu byly prezentovány i abstrakta tří vědeckých týmů se zastoupením českých lékařů. Vědci z České republiky tak měli příležitost představit výsledky své odborné práce i nové poznatky publiku čítajícímu 20 tisíc hematologů.

Nejdříve byla v sobotu 4. prosince prezentována práce mezinárodního týmu Hájek R, et al.: „Hodnota nástrojů pro stratifikaci rizika u mnohočetného myelomu (MM) v reálném světě: validace revidovaného mezinárodního skórovacího systému R-ISS (Revised-International Staging System) při zahájení léčby a relevance ISS a R-ISS pro stratifikaci rizika ve fázi relapsu s využitím údajů z českého registru monoklonálních gamapatií (RMG)“ 1.

Autoři se zde věnují systémům pro stratifikaci rizika u pacientů s MM, a sice Mezinárodnímu skórovacímu systému (International Staging System – ISS), který je založen na stanovení hladin β 2-mikroglobulinu a albuminu, a především pak jeho vylepšené verzi R-ISS, který též zahrnuje analýzu chromozomálních abnormalit (CA) a koncentrace laktátdehydrogenázy (LDH). Jelikož byl vyvinut na základě údajů pocházejících z klinických hodnocení léčby první linie a nebyl doposud validován mimo klinické studie, ani u pacientů ve fázi relapsu, vědecký tým vedený prof. MUDr. Romanem Hájkem, CSc., přednostou Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava, se rozhodl použít údaje z národního registru RMG získané pomocí R-ISS v čase diagnózy a ověřit platnost těchto systémů v reálné praxi. A jelikož je standardním postupem pacienta po prvním relapsu reklasifikovat, byl zhodnocen i význam opakovaného stanovení stadia dle ISS ve fázi relapsu a prověřen i vývoj klasifikace R-ISS od momentu diagnózy. Zpřesnění odhadu R-ISS pro dobu relapsu není možné, jelikož standardní postupy často nezahrnují stanovení CA při prvním opakovaném vzplanutí nemoci (relapsu). Vyhodnocení zlepšené stratifikace se zakládalo na vizuálním porovnání mediánu OS, poměru rizika (HR) a intervalů spolehlivosti u vhodných pacientů s diagnózou symptomatického MM.

Z celkového počtu 3027 pacientů bylo možné, vzhledem k neexistujícímu záznamu CA u většiny těchto nemocných, zařadit do výzkumu pouze 493 osob. Jejich klasifikaci a léčbu shrnuje tab. 1.

Tab. 1: Klasifikace a terapie pacientů zařazených do výzkumu

(%) Při prvním relapsu Nově diagnostikovaní
(n = 250) (n = 493)
Věk > 65 let
52,8 48,5
Pohlaví (mužů)
52 51,7
CA: vysoké riziko
66,80 % 58,4
CA: standardní riziko
33,20 % 41,6
ISS    
I 37,7 31,2
II 30,9 29,2
III 31,4 39,6
Vysoký LDH
44,8 31
Budoucí léčba
léčba 2. linie léčba 1. linie
ASCT 16 37,7
PI 41,2 51,7
ImID 44,8 34,3
PI + IMID
5,2 7,7
Žádné nové léky
8,8 6,3

Tab. 2 shrnuje hodnoty mediánu OS od diagnózy (95% interval spolehlivosti) a poměr rizika (HR), což dokumentuje, že OS stanovený alternativními způsoby se významně lišil pro všechna stadia, a to u ISS i R-ISS. Systém R-ISS poskytl přesnější stratifikaci než samotný ISS, jelikož ve III. stadiu dle R-ISS jde o klasifikaci pacientů o vyšším riziku, než je tomu u III. stadia dle ISS, (kratší medián OS, užší CI a výraznější HR vs. stadium I a II dle ISS).

Tab. 2: Coxova regresní analýza – predikce OS pomocí ISS a R-ISS

  Parametr (riziko
oproti srovnávací
skupině)
HR úmrtí (95% CI)
OS od léčby 1. linie c
(n = 493)
OS od léčby 2. linie a
(n = 250)
OS od léčby 2. linie b
(n = 187)
Stadium
dle ISS
II vs. I 2,11***
(1,43–3,13)
2,02**
(1,25–3,28)
1,92*
(1,16–3,20)
III vs. I 3,24***
(2,25–-4,68)
2,69***
(1,68–4,28)
2,68***
(1,63–4,40)
III vs. II 1,54**
(1,13–1,09)
1,33
(0,92–1,94)
1,36
(0,87–2,12)
Stadium
dle R-ISS
II vs. I 2,87**
(1,50–5,47)
3,04*
(1,11–8,31)
2,60
(0,64–10,64)
III vs. I 5,75***
(2,98–11,09)
5,19**
(1,87–14,41)
6,50**
(1,56–27,13)
III vs. II 2,01***
(1,52–2,66)
1,71**
(1,20–2,43)
2,50**
(1,64–3,82)

astadium dle ISS/R-ISS stanoveno při diagnóze; bstadium dle ISS/R-ISS stanoveno při léčbě 2. linie (CA stanoveny při diagnóze); cstadium dle ISS/R-ISS stanoveno při diagnóze; ***p ≤ 0,001 **p ≤ 0,01 *p ≤ 0,05; CI – interval spolehlivosti; HR – poměr rizika; ISS – Mezinárodní skórovací systém; R-ISS – Revidovaný mezinárodní skórovací systém

Z původního vzorku 493 diagnostikovaných nemocných byla léčba po prvním relapsu dále podávána pouze 250 z nich. Medián OS po prvním relapsu (95% CI) činil u pacientů stadia I dle ISS 46,4 měsíce, 22,8 měsíce pak u nemocných stadia II a 14,9 měsíce pro jedince ve stadiu III, vše při klasifikaci v čase diagnózy. U nemocných klasifikovaných podle R-ISS byly tyto hodnoty následující: NR pro pacienty stádia I, 25,6 měsíce u pacientů stádia II a 10,4 měsíce u pacientů stadia III.

Údaje, které umožnily reklasifikaci dle ISS i R-ISS při prvním relapsu, byly k dispozici u 187 nemocných (restratifikace R-ISS se prováděla jen na základě údajů o CA v čase diagnózy).

Analýza dat z registru reálných pacientů ukázala, že oproti ISS poskytuje systém R-ISS v čase diagnózy možnost přesněji stanovovat stratifikaci rizika. Další zpřesnění klasifikace pacienta by mohlo nastat zhodnocením v době prvního relapsu pomocí systému R-ISS, nikoli však ISS. Stanovení CA se aktuálně při prvním relapsu neprovádí, což využití této metody v dané fázi rozvoje onemocnění limituje. Reklasifikace stadia nemoci pomocí R-ISS po prvním relapsu však může zpřesnit prognózu. Systémy ISS a R-ISS byly vytvořeny pro použití v čase určení diagnózy, kdy je k dispozici jen málo podkladů pro stanovení prognózy, a při stratifikaci rizika po prvním relapsu by se dle českých autorů tohoto sdělení měly zvažovat i další historické faktory, týkající se pacienta, stavu jeho onemocnění i podané terapie, což by mělo přispět k lepší stratifikaci tohoto rizika a také k lepší volbě léčebných postupů a dosažení lepších výsledků.

Stopa číslo dvě

V neděli poté byla v sále GH v San Diego Convention Center prezentována práce vědecké skupiny pod vedením MUDr. Jakuba Radochy, Ph.D. ze 4. interní kliniky – oddělení klinické hematologie ve FN v Hradci Králové. Také tento tým se ve své práci: „Prognosticko-stratifikační systém R-ISS u mnohočetného myelomu na populaci z reálné praxe – Myelom: terapie kromě transplantační léčby“ 2 zabýval validací skórovacího systému R-ISS u reálných pacientů mimo prostředí klinických studií.

Také tito autoři pro svůj záměr využili registr monoklonálních gamapatií (RMG), jež byl v České republice založen v roce 2007 a který shromažďuje prospektivní data nemocných trpících myelomem i jinými gamapatiemi. Z nich byly na základě R-ISS vybrány osoby a jako primární cílové body byly vypočítány parametry TTP a OS. Tak byla identifikována skupina 555 nemocných s MM (260 žen a 295 mužů, s mediánem 66 let věku), kteří disponovali kompletní sadou potřebných dat. Dle R-ISS bylo 17,5 % osob (97/555) ve stadiu I, 55,7 % (309/555) ve stadiu II a 26,8 % (149/555) ve stadiu III. Medián OS nebyl u pacientů ve stadiu I dosažen, u nemocných ve stadiu II činil 3,9 roku a 2,5 roku u stadia III. Rozdíly byly statisticky významné (p < 0,001; log-rank test). Medián doby do progrese činil 3,3 roku u pacientů ve stadiu I, 1,9 roku u nemocných ve stadiu II a 1,3 roku ve stadiu III. I tyto rozdíly byly statisticky významné (p < 0,001; log-rank test). Stadium I vs. II vykazovalo HR (95% CI) 2,84 (1,66–4,87), p < 0,001; stadium I vs. III s HR (95% CI) 5,20 (2,99–9,03), p < 0,001 pro OS a HR (95% CI): 2,02 (1,37–2,96), p < 0,001 a (95% CI): 2,49 (1,64–3,77), p < 0,001 pro čas do progrese.

Podobné parametry přežití byly zaznamenány v podskupině pacientů léčených transplantací autologních kmenových buněk, bez této transplantace a systém poskytuje cenné informace dokonce i pro podskupinu nemocných, kteří nebyli nikdy léčeni moderními léčivy.

Autoři shrnují: systém R-ISS poskytuje cenné informace o dlouhodobé prognóze ve smíšené kohortě pacientů s MM z běžné praxe. Tento skórovací systém umožňuje odhadnout u každého konkrétního pacienta prognostickou kategorii v předstihu několika let.

Stopa číslo tři

Třetím příspěvkem české vědy k letošnímu 58. setkání ASH v San Diegu bylo sdělení k abstraktu „Prediktory celkového přežití (OS) u pacientů s MM při zahájení léčby první a druhé linie v České republice“ 3, dalšího mezinárodního autorského kolektivu vedeného opět prof. MUDr. Romanem Hájkem, CSc., který v úvodu podotýká, že MM je heterogenní onemocnění a že mezinárodní skórovací systém ISS i jeho revidovanou verzi R-ISS je možné využít ke stratifikaci pacientů, co se týká rizika mortality u nově diagnostikovaných MM (NDMM). Autoři také komunikují názor, že je však jen málo známo o prediktorech OS pacientů ve fázi relapsu. Z toho důvodu byla navržena retrospektivní analýza databáze registru monoklonálních gamapatií, která pokrývá zhruba 80 % všech českých pacientů s MM, za účelem prověření toho, jak se prediktory OS liší při zahájení léčby první linie oproti úvodu terapie druhé linie. Taková analýza také umožní pochopit změny heterogenity pacientské populace během progrese MM.

U pacientů vhodných pro tuto studii byla zahájena léčba první linie pro symptomatický MM mezi květnem 2007 a dubnem 2016. Faktory, které se považovaly u NDMM i relabujících/refrakterních MM za prognostické ve vztahu k OS, byly identifikovány na základě cílených literárních analýz. Prediktory OS pro terapii druhé linie byly historické parametry se vztahem k výsledkům předchozí léčby. Bylo zařazeno 3027 osob s léčbou první linie a 1418 nemocných léčených v rámci druhé linie. Srovnáním jejich charakteristik je vidět, že s progresí nemoci se stadia, do nichž pacienti spadají, v průměru mění na méně závažné (např. ve stadiu III dle ISS bylo při léčbě první linie 28 % osob a jen 20 % nemocných ze skupiny druhé linie), což se vysvětluje především úbytkem nemocných mezi fází první a druhé linie léčby (Raab et al., 2016), a sice z důvodu jejich úmrtí nebo nepokračováním v další terapii kvůli nepříznivé prognóze.

Medián OS (95% CI) od zahájení první linie léčby činil 49,9 měsíce (46–54), zatímco u terapie druhé linie byl 27,6 (25–30) měsíce. Predikční parametry pro OS se u léčby první linie od druhé linie liší, a to jak v typu prediktoru, tak v jeho síle. Při zahájení léčby první linie nebyly prediktorem OS hodnoty hladiny vápníku, kostní léze ani cytologické parametry aspirátu kostní dřeně, avšak při léčbě druhé linie se tyto faktory staly významnými nebo byly vybrány při zpětné volbě. Historické parametry definující výsledek předchozí léčby byly při zahájení terapie druhé linie silnými prediktory celkového přežití, nicméně statistickou významnost prokázaly jen refrakterní status po předchozím podávání bortezomibu [HR = 1,626 (p = 0,0001)] a čas do podání další léčby (TTnT) [HR = 1,280 (p = 0,014)].

I další analýza údajů českých pacientů z reálné praxe ukazuje, že prediktory OS se v čase zahájení léčby první linie od predikčních faktorů OS v čase nasazení druhé linie liší. Autoři uzavírají, že při relabujících MM by se měly brát v potaz faktory na straně pacienta (věk, ECOG skóre), faktory reflektující aktivitu a závažnost onemocnění (LDH, kostní léze, koncentrace kalcia) a také faktory související s předchozím vývojem, s čímž souvisí i reakce onemocnění na podávání terapie první linie u konkrétní osoby (odpověď na léčbu a doba jejího trvání). Také se zdá, že u relabujících pacientů má význam provést reklasifikaci závažnosti onemocnění, což zlepší prognózu a usnadní volbu terapie v této fázi.

(red)

Reference:

ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper94299.html

ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper91836.html

ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper90677.html