Česká stopa na ASH v Atlantě!

Přečtěte si komentář k posteru z prosincového kongresu ASH v Atlantě ke studii ADMYRE, na které významně participovala dvě centra z České republiky! Popisuje randomizovanou studii fáze III (ADMYRE) srovnávající účinnost plitidepsinu v kombinaci s dexametazonem vs. monoterapii dexametazonem u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem.

Atlanta

Přes nesporný pokrok v léčbě mnohočetného myelomu (MM) v posledních dvou dekádách trvá nutnost identifikace nových molekul, které mohou překonat rezistenci myelomových linií obvyklou v pokročilejších fázích choroby. Studie, na níž významně participovala dvě centra z České republiky, zkoumala efekt nového cyklického depsipeptidu isolovaného z mořského strunatce Aplidium albicans. Hlavním předpokládaným mechanismem účinku plitidepsinu (komerční název Aplidin) je interakce s translačním eukaryotickým elongačním faktorem 1 (eEF1A), resp. jeho izoformou eEF1A2. Ten je zvýšeně exprimován na povrchu nádorových buněk, včetně myelomových, stimuluje jejich proliferaci a inhibuje apoptózu. Po objevu protinádorového účinku této nové molekuly v preklinických studiíchin vitro a in vivo byla zahájena řada klinických studií, které prokázaly jeho jistý efekt v monoterapii, zvláště u ne-kožního periferního T-lymfomu, melanomu a mnohočetného myelomu (MM). Autoři prezentují výsledky multicentrické, otevřené, randomizované studie ADMYRE, která srovnávala účinnost a bezpečnost plitidepsinu v kombinaci s dexametazonem (DXM) proti monoterapii dexametazonem u pacientů z Evropy, USA, Austrálie, Nového Zélandu, Tchaj-wanu a Jižní Korey.

Metodika

Do studie byli zařazeni nemocní s relabujícím/refrakterním MM po alespoň 3, ale ne více než 6 předchozích liniích léčby, které zahrnovaly bortezomib i lenalidomid a/nebo talidomid. Plitidepsin byl podáván v dávce 5 mg/m2 – D1 a 15, s DXM 40 mg – D1, 8, 15 a 22 (rameno A) nebo DXM 40 mg – D1, 8, 15 a 22 (rameno B) ve 4týdenním cyklu. Ve studii byl povolen crossover z ramene B do ramena A v případě progrese po minimálně 8 týdnech od randomizace. Primárním cílem studie byla doba do progrese (PFS), sekundárními pak celková doba přežití (OS), počet odpovědí, jejich trvání, efekt po crossover, bezpečnostní profil, a farmakokinetická a farmakodynamická analýza.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 255 pacientů, z nichž 171 bylo léčeno kombinaci plitidepsinu a DXM (rameno A) a 84 monoterapií DXM (rameno B). Crossover do ramene A byl proveden u 37 nemocných. Medián PFS činil 3,8 měsíce ve skupině A proti 1,9 měsíce u skupiny B (HR = 0,611; p = 0,0048). To znamenalo 39% snížení rizika progrese nebo úmrtí pro pacienty s kombinační léčbou. Trend delšího OS byl pozorován ve skupině A, s mediánem 11,6 měsíce (95% CI, 9,2–16,1 měsíce) proti 8,9 měsíce (95% CI, 6,0–15,4 měsíce) u skupiny B (HR = 0,797; p = 0,1273). Dvoustupňová analýza, která omezila vliv crossover(Latimer 2013) prokázala ještě výraznější rozdíl v OS (medián 11,6 měsíce v rameni A proti odhadovaným 6,7 měsíce v rameni B (HR = 0,667; p = 0,0069). Celková odpověď (ORR) podle nezávislé hodnotící skupiny u ramen A/B byla 13,8 % (s mediánem trvání odpovědi 12 měsíců) proti 1,7 % (1,8 měsíce u jediného nemocného v této skupině). Medián OS v rameni A byl 37,8 měsíce v případě dosažení PR, 30,3 měsíce při dosažení klinického benefitu (CBR) a 18,4 % při kontrole choroby (dosažené u 48 % nemocných)

Nejčastější laboratorními abnormalitami bez ohledu na vztah k léčbě stupně 3–4 byly: anemie (31,3 % vs. 35,4 %), trombocytopenie (21,9 % vs. 27,9 %), neutropenie (15,7 % vs. 5,1 %), vzestup kreatinkinázy (20 % vs. 0 %), ALT (14,5 % vs. 0 %) a AST (8,9 % vs. 0 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 spojenými s léčbou byla slabost (10,8 % vs. 1,2 %), myalgie (5,4 % vs. 0 %) a nauzea (3,6 % vs. 1,2 %). Téměř ve všech případech byly toxické projevy přechodné a reverzibilní. Ukončení terapie pro nežádoucí účinky bylo hlášeno u 9 % pacientů v rameni A, 6,5 % v rameni B (při výrazně kratším trvání léčby) a 13,5 % u nemocných po crossover.

Závěr

Inovativní mechanismus účinku u MM, účinnost v uvedené studii fáze III spolu se signifikantním prodloužením intervalů PFS a OS (a pozoruhodnou dobou trvání odpovědi u výrazně předléčených pacientů) a současně s uspokojivou tolerancí ukázal plitidepsin jako další lék pro léčbu MM, kdy je u forem rezistentních a/nebo relabujících na současné léky tendence ke zvýšené expresi eEF1A2.

prof. MUDr. Ivan Špička, CSc.,
I. Interní klinika – klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN v Praze

Zdroj:
Spicka I, Ocio E, Oakervee HE, Greil R, Raymond B, Huang SY, D’Rozario JM, Dimopoulos MA, Rodríguez J, Martínez S, Extremera S, Alfaro V, Carella AM, Meuleman N, Hajek R, Symeonides A, Ki Min C, Cannell P, Heinz L, Sonneveld P, Mateos MV.