Biologická léčba IBD: ve znamení nových molekul

Do terapie nespecifických střevních zánětů (IBD) pronikají v posledních letech nová biologika, jejichž mechanismus účinku není založen na blokádě TNFα. Jaké perspektivy nabízejí nemocným s Crohnovou chorobou (CD) a ulcerózní kolitidou (UC) anti-cytokin ustekinumab a selektivní blokátory adheze a migrace leukocytů (anti-integriny) vedolizumab a etrolizumab?

Novým biologickým přípravkem určeným pro terapii IBD je ustekinumab, který je již úspěšně využíván v terapii psoriázy. Jedná se o anticytokin – humánní monoklonální IgG1 protilátku proti podjednotce p40 interleukinů 12 a 23, které následně aktivují Th1 a Th17 zánětlivou odpověď. Jeho účinnost hodnotí mj. rozsáhlý klinický program fáze III UNITI (Sandborn et al., Digestive Disease Week 2016). Ten zahrnuje 2 studie indukční fáze, UNITI-1 sledující pacienty po selhání inhibitorů TNFα a UNITI-2 sledující pacienty po selhání konvenční terapie, a jednu studii udržovací (IM-UNITI). Při podávání ustekinumabu v dávce 6 mg/kg i.v. bylo v porovnání s placebem dosaženo statisticky významně častěji klinické odpovědi v 8. týdnu – 38 vs. 20 % ve studii UNITI-1 a 58 vs. 32 % ve studii UNITI-2. Statisticky signifikantní výsledky byly zaznamenány i pro dávku 130 mg i.v. a také při hodnocení klinické remise. V udržovací fázi pak dosáhlo klinické remise ve 44. týdnu 36 % pacientů na placebu a 49 resp. 53 % nemocných léčených ustekinumabem v dávce 90 mg s. c. jednou za 12 týdnů, resp. za 8 týdnů. Bezpečnostní profil tohoto léku byl příznivý, výskyt nežádoucích účinků nebyl vyšší v porovnání s placebovou skupinou. Ve studii Ghosh et al. (UEGW 2016), analyzující výsledky kontrolovaných studií fáze II a III, byla hodnocena bezpečnost ustekinumabu u pacientů s CD, psoriázou a psoriatickou artritidou. V celé skupině nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu závažných infekcí, malignit a kardiologických nežádoucích účinků.

Na základě pozitivních výsledků studií byl ustekinumab v listopadu 2016 schválen v EU pro terapii CD. Je určen dospělým pacientům se středně těžkou až těžkou CD, kde selhala konvenční (kortikoidy, imunosupresiva) farmakoterapie/nebo ji netolerují (anti-TNF naivní), a kde selhala anti-TNF terapie/nebo ji netolerují (anti-TNF exponovaní).

Přicházejí anti-adhezivní molekuly

Integrin α4β7 je primární mediátor gastrointestinálního zánětu, který je zodpovědný za adhezi (přilnavost) a migraci leukocytů do střevní tkáně. A právě fáze adheze je aktuálně předmětem intenzivního výzkumu, jehož plodem je příchod anti-adhezivních molekul (anti-integrinů) určených k terapii IBD.

Prvním biologickým antagonistou α4 integrinu, u nějž byla prokázána úspěšná indukce a udržení klinické remise u CD, byl natalizumab. Případy závažné progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) z důvodu reaktivace JC viru ovšem zásadně omezily jeho používání a pro léčbu CD v současnosti není povolen.

V klinické praxi je již vedolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka, která specificky inhibuje interakci mezi integrinem α4β7 (vyskytuje se specificky pouze v trávicí trubici) a slizniční adhezivní molekulou (MAdCAM-1). Svým anti-adhezivním působením brání migraci GIT-tropních lymfocytů do střevní submukózy. Tento přípravek byl pro léčbu UC a CD schválen v roce 2014 a již prokázal příznivé výsledky i v reálné klinické praxi.

Studie GEMINI I demonstrovala jeho efektivitu při navození klinické odpovědi, klinické remise a slizničního hojení u aktivní UC. Studie GEMINI II pak prokázala účinnost vedolizumabu při navození klinické remise v týdnu 6. Do studie GEMINI III byli zahrnuti CD pacienti s předchozím selháním anti-TNF terapie. Hodnoty klinické odpovědi (25 vs. 47 %; p < 0,0001) a remise (12 vs. 27 %; p = 0,001) byly významně vyšší v aktivním rameni studie v 10. týdnu. Výhodou vedolizumabu je bezesporu velmi dobrý bezpečnostní profil, při jeho podávání nebyl hlášeny žádné případy PML.

Z recentní práce Amiot et al. (Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016), do níž bylo zařazeno 173 pacientů s CD a 121 s UC, mj. vyplynulo, že klinické remise dosáhlo po 14. týdnech terapie vedolizumabem 35–40 % jedinců. Jde o velmi dobrou účinnost s ohledem na fakt, že 98–99 % nemocných bylo dříve léčeno inhibitory TNFα. Prokázán byl rovněž minimální výskyt nežádoucích účinků. V práci Dulai et al. (American Journal of Gastroenterology 2016), zahrnující 212 pacientů s CD, pak dosáhlo klinické remise, slizničního zhojení a hluboké remise v jednom roce léčby pomocí vedolizumabu 35, 63 a 26 % jedinců. Efekt této terapie byl lepší u nemocných, kteří nebyli dříve léčeni inhibitory TNFα, netrpěli perianální chorobou a nekouřili.

Druhým zástupcem anti-adhezivních molekul je etrolizumab, který je aktuálně ve fázi klinického zkoušení. Jedná se o humanizovanou IgG1 protilátku, která se selektivně váže na podjednotku β7 integrinových receptorů α4β7 a αEβ7. Brání tudíž nejen migraci lymfocytů z kapilárního řečiště do střevní tkáně, ale i retenci aktivovaných lymfocytů intraepiteliálně. Etrolizumab byl testován oproti placebu ve studii fáze II (Vermeire et al.; Lancet 2014) u 124 pacientů s UC. Klinické remise v 10. týdnu dosáhlo 21 % pacientů léčených etrolizumabem v dávce 100 mg s. c. a žádný z nemocných v placebové skupině. Subanalýza ukázala, že sledovaní, kteří současně užívali kortikoidy nebo nebyli předléčeni inhibitory TNFα, odpovídali na podávání etrolizumabu lépe. Aktuálně probíhá několik dalších studií s tímto biologikem u různých populací pacientů s UC.

Závěrem

Je možné shrnout, že u nemocných s CD byl při podávání všech tří „non-anti-TNF“ přípravků zaznamenán velmi dobrý efekt při léčbě luminální choroby, zatím chybí evidence pro perianální chorobu, pooperační profylaxi a mimostřevní projevy. V případě aktivní UC je možné podávat anti-TNF přípravky i vedolizumab, při akutní kolitidě refrakterní na kortikoidy/při záchranné terapii je lékem volby anti-TNF biologikum infliximab. Významným benefitem nových přípravků, především vedolizumabu, je jejich prokázaná bezpečnost.

 

Redakčně inspirováno sdělením, které na XXII. Gastrofóru ve Štrbském Plese přednesla:MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D.,
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE, Praha