Až 60% redukce LDL-ch a 33% snížení rizika infarktu – čím toho dosáhnout?

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) je důležitou bílkovinou v metabolizmu LDL cholesterolu (LDL-ch). Váže se na LDL receptor na buněčném povrchu a podporuje jeho intracelulární degradaci. V konečném důsledku tak PCSK9 snižuje počet LDL receptorů na povrchu buněk. V současné době je známo přes 70 variant mutací v genu pro PCSK9, některé z nich vedou ke zvýšené funkci enzymu (gain of function mutace), což vede k hypercholesterolemii, jiné mutace naopak vyvolávají ztrátu funkce PCSK9 (loss of function mutace), což je spojeno s výraznou hypocholesterolemií a až 88% redukcí výskytu kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Není divu, že se inhibice PCSK9 stala slibnou terapeutickou cestou k dosažení snížení celkového i LDL-ch a ovlivnění KV morbidity a mortality.

První dva inhibitory PCSK9 (alirokumab a evolokumab) již byly schváleny pro klinické použití evropskými regulačními autoritami, nicméně v současné době stále čekají na stanovení úhrady. Inhibitory PCSK9 přinášejí další významný posun v léčbě poruch tukového metabolizmu i v preventivní kardiologii. Z rozsáhlého klinického programu ODYSSEY s alirokumabem například vyplývá, že po jeho podání dochází nezávisle na vstupních hodnotách LDL-ch k jeho další redukci o cca 60 %. Alirokumab dále snižuje i koncentraci lipoproteinu Lp(a) o 22–30 % a pozitivně ovlivňuje i další složky lipidového metabolizmu (snižuje Apo B a koncentraci non-HDL cholesterolu). Inhibice PCSK9 může navíc významně potencovat LDL-ch snižující účinek statinů, a tím synergicky posílit vliv statinů na další snížení LDL-ch a s tím spojeného rizika KVO.

Navzdory vysoké účinnosti inhibitorů PCSK9, která má potenciál výrazně snižovat výskyt KV příhod, má tato léčba kvůli vysoké finanční náročnosti v různých evropských zemích, včetně ČR, své indikační omezení. Jaké se tedy dá předpokládat její postavení v algoritmu léčby dyslipidemie? 

Limity hypolipidemické léčby při ovlivnění lipidového metabolismu

Připomeňme si terapeutické možnosti dosud používaných hypolipidemik při léčbě hypercholesterolemie. Fibráty snižují celkový cholesterol pouze mírně (o 15–20 %), ani ovlivnění LDL a HDL-cholesterolu (HDL-ch) není velké, mnohem výraznější je redukce triglyceridů (20-50 %). Přelomová statinová studie 4S pak dokumentovala u nativních pacientů s vysokými hodnotami LDL-ch při vstupu do studie, že podání simvastatinu vedlo k 25% redukci celkového cholesterolu a 35% snížení LDL-ch. Další statiny prokázaly účinnost ještě vyšší, takže v současnosti je možné statinovou léčbou dosáhnout redukce LDL-ch až o 50 %. Uvedení ezetimibu do klinické praxe, umožňuje v kombinaci se statinem dosáhnout dalšího více než 20% snížení LDL-ch. Ani tyto terapeutické možnosti však stále nestačí k tomu, aby většina pacientů dosahovala cílových hodnot krevních lipidů. Zbývá ještě LDL aferéza, která dokáže dramaticky snížit koncentrace LDL, ale na druhé straně je to také metoda poměrně nákladná, a proto vyhrazená jen pro vybrané pacienty a specializovaná centra.

Z hlediska účinnosti ovšem inhibitory PSCK9 v porovnání s dostupnými hypolipidemiky jasně „vítězí“. Podle publikovaných dat (Lipinski et al. EHJ 2016) snižuje PCSK9 inhibice LDL-ch o cca 60 %, triglyceridy o 36 %, Apo B o 46 % a vysoce aterogenní Lp(a) o 24 %. Navzdory tomu, že inhibitory PCSK9 jsou podávány parenterálně, je jejich užívání provázeno velmi dobrou tolerancí a spokojeností pacientů.

Jak hypolipidemika ovlivňují KV riziko?

Snižování rizika aterotrombotických komplikací pomocí léčiv ovlivňujících koncentrace sérových lipidů je právem považováno za jeden z pilířů KV prevence. Její význam podtrhuje fakt, že KV příhody vzniklé na podkladě aterosklerotického cévního postižení jsou stále nejčastější příčinou úmrtí v ČR. A jaké jsou terapeutické možnosti ovlivnění KV rizika?

Již v roce 1984 cholestyraminová studie prokázala, že redukce LDL cholesterolu vede k poklesu počtu KV příhod (11% snížení LDL vedle k 19% redukci KV příhod). Pozitivní data v ovlivnění KV rizika mají také fibráty, nicméně jejich účinek se výrazně liší v závislosti na druhu dyslipidemie. Největší efekt mají u pacientů s aterogenní dyslipidemií, zde dosahují snížení KV příhod o 35 %, zatímco u osob bez aterogenní dyslipidemie nabízí pouze 6% redukci KV příhod. Nejvíce dat o ovlivnění KV rizika pak mají statiny. Dokáží snížit celkové KV riziko přibližně o 30 % ve srovnání s neléčenými pacienty, nicméně stále nedokáží zabránit 70 % KV příhod. Přidání ezetimibu ke statinové léčbě pak zvýší redukci KV příhod o dalších 6,4 % v porovnání se statinovou monoterapií (výsledky studie IMPROVE IT).

A jak ovlivní KV riziko inhibitory PCSK9? První publikovaná studie dokládá 20% redukci kompozitního ukazatele složeného z KV úmrtí, infarktu myokardu a CMP u velmi dobře léčené populace, která měla maximální dostupnou hypolipidemickou léčbu (většina pacientů užívala 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu). Po 36 měsících vedla PCSK9 inhibice dokonce k 33% redukci fatálního či nefatálního infarktu myokardu nebo CMP.

Očekávané postavení PCSK9 inhibitorů v praxi

A co na výsledky studií s inhibitory PCSK9 říkají odborná doporučení? Podle guidelines ECS jsou pro terapii hypercholesterolemie lékem volby statiny, které v potřebné dávce snižují LDL-cholesterol až o 50 %, což u většiny pacientů stačí k dosažení jeho cílových hodnot. V případě nedosažení cílových hodnot lze využít kombinaci statin-ezetimib. Výjimkou jsou nemocní s familiární hypercholesterolemií, pacienti ve velmi vysokém riziku KV komplikací nebo s prokázanou intolerancí statinů. Dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu u těchto skupin nemocných by měly umožnit inhibitory PCSK9 v kombinaci se statinem a ezetimibem, které snižují LDL-cholesterol o dalších 50–60 procent.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na konferenci Mýty, omyly a pravdy v diabetologii přednesl:
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.,
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze