ASA v primární prevenci u diabetiků – ano, či ne?

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je celosvětově nejrozšířenějším lékem. V malé dávce ji užívají desítky milionů lidí, především z preventivních důvodů. Jak se v průběhu posledních 10 let změnil pohled na užívání ASA v primární kardiovaskulární prevenci u diabetiků i nediabetické populace a jaké jsou nejnovější poznatky v této oblasti? Lze očekávat nějaké změny v doporučeních pro léčbu ASA?

Připomeňme nejprve, co uvádějí doporučení US Preventive Services Task Force (USPSTF) z roku 2009 uveřejněná v Annals of Internal Medicine. Podle nich ASA v sekundární prevenci u nediabetiků snižuje riziko infarktu myokardu (IM) u mužů a cévních mozkových příhod (CMP) u žen, avšak zvyšuje riziko závažných krvácivých příhod; současně se zde uvádí, že o jejích účincích v primární prevenci nejsou důkazy.

Vzhledem k tomu, že lidé s prediabetem (glykemie 6–6,5 mmol/l) nebo postprandiální hyperglykemií jsou mimořádně ohroženi aterosklerózou, která se promítá i do zvýšeného rizika mortality v porovnání se zdravou populací, je nutno primární prevenci kardiovaskulárních chorob u diabetiků považovat za mimořádně důležitou.

A jaké výsledky přinesla metaanalýza podávání ASA v primární prevenci u diabetiků publikovaná v roce 2009 v BMJ? Ze 157 studií do ní bylo vybráno 6 randomizovaných, do nichž bylo zařazeno celkem 10 117 osob s diabetem (3× USA, 1× Itálie, Skotsko, Japonsko). Jedna ze studií byla provedena jen u mužů, jedna jen u žen, 4 studie zahrnuly obě pohlaví. ASA byla podávána v dávkách 80–650 mg/den. Výsledky ukázaly, že u diabetiků léčených ASA nedošlo ve srovnání s placebem nebo absencí jakékoli léčby k žádnému poklesu velkých koronárních příhod, ASA neovlivnila ani jejich celkovou úmrtnost! Jediným pozitivním zjištěním bylo, že nedošlo k žádnému významnému vzestupu výskytu krvácení nebo onkologických onemocnění.

ASA u diabetiků v primární prevenci 2018

Přenesme se nyní do roku 2018 a podívejme se na výsledky 3 studií na totéž téma, jež byly v loňském roce publikovány.

Studie ARRIVE porovnávala ASA (100 mg/den) v primární kardiovaskulární prevenci u nediabetiků (mladších 65 let) s placebem. Celkem bylo do studie zahrnuto 12 546 osob ve středním kardiovaskulárním riziku, medián doby sledování činil pět let.

V průběhu studie se vyskytlo pouze 5 % kardiovaskulárních příhod. U osob, které užívaly ASA, se objevila KV příhoda, hodnocená jako primární (tj. úmrtí z KV příčin, IM, nestabilní angina pectoris, CMP nebo TIA), ve 4,29 % ve srovnání s 4,48 % u osob, jež užívaly placebo. Upravené riziko (hazard ratio – HR) pro ASA vs. placebo bylo 0,96 (p = 0,604). Nebyl také prokázán žádný významný vliv na jednotlivé složky primárního sledovaného ukazatele. Na druhou stranu však bylo užívání ASA spojeno s významně větším, více než dvojnásobným, zvýšením výskytu krvácení do GIT: HR = 2,11 (p = 0,007). Absolutní výskyt krvácivých příhod byl ale velmi nízký, v obou podskupinách pod 1 %. Výskyt hemoragických CMP byl také vzácný – 0,13 % při ASA vs. 0,18 % v kontrolní skupině.

Autoři tedy dospěli k závěru, že ASA riziko kardiovaskulárních komplikací v primární prevenci u osob ve středním kardiovaskulárním riziku nesnížila; oproti placebu se nelišila ani mortalita, ASA však vedla ke zvýšenému riziku krvácení.

Studie ASCEND hodnotila účinek ASA v primární prevenci u 15 480 osob s diabetem 2. typu nad 40 let a bez přítomnosti kardiovaskulárních příhod. Pacienti byli ve věkových skupinách < 60 (36 %), 60–70 (40 %) a > 70 (24 %), průměrná doba sledování činila 7,4 roku.

Primárním sledovaným ukazatelem účinnosti byl pro ASA výskyt první velké cévní příhody (úmrtí z KV příčin, IM, nehemoragická CMP a TIA); hemoragické CMP, fatální i nefatální, byly z hodnocení vyloučeny. Primárním sledovaným bezpečnostním ukazatelem bylo první velké krvácení (včetně intrakraniálního, nitroočního a jiného závažného).

Výsledky ukázaly, že při užívání ASA se objevilo významně méně vážných cévních příhod (8,5 % vs. 9,6 %; HR = 0,88; p = 0,01), ale na druhou stranu také více závažných krvácení (4,1 % vs. 3,2 %; HR = 1,29; p = 0,003). Závěr tedy vyzněl v tom smyslu, že ASA sice v primární prevenci u osob s diabetem riziko kardiovaskulárních komplikací snižuje, avšak zhruba stejně zvyšuje riziko krvácení, a že ani u diabetiků není podávání ASA v primární prevenci rutinně doporučeno. ASA má dostatek důkazů o tom, že je prospěšná v sekundární prevenci ICHS, zatímco v primární prevenci nikoliv.

ASA v primární prevenci u seniorů

Konečně do studie ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) bylo v letech 2010–2014 zařazeno 19 114 osob ve věku ≥ 70 let (medián 74 let) z Austrálie a USA, které neměly kardiovaskulární onemocnění, demenci nebo trvající ztrátu soběstačnosti. Pacienti byli randomizováni k podávání ASA (100 mg/den) nebo placeba v poměru 1:1. Medián doby sledování byl 4,7 roku, adherence k užívání ASA byla 62,1 %, k placebu 64,1 %. Za primární cíle studie byly zvoleny kardiovaskulární mortalita, demence a fyzická závislost, jako sekundární cíle sloužily jednotlivé komponenty primárního cíle a závažné krvácení.

Pokud jde o kardiovaskulární příhody – fatální a nefatální IM, fatální a nefatální CMP, hospitalizace pro srdeční selhání – bylo zaznamenáno 10,7 příhod/1 000 osob-roků ve skupině léčené ASA vs. 11,3 příhod/1 000 osob-roků v placebové skupině (HR = 0,95). Primární kombinovaný cíl se nelišil. Ve skupině léčené ASA bylo zaznamenáno 21,5 příhod na 1 000 osob-roků vs. 21,2 příhod na 1 000 osob-roků ve skupině placebové (HR = 1,01; p = 0,79). Ve skupině s ASA byl nicméně zjištěn vyšší výskyt závažného krvácení než ve skupině placebové – 3,8 % vs. 2,8 % (HR = 1,38; p < 0,001).

Ve studii byla sledována rovněž celková mortalita, která je v klinické diabetologické praxi důležitější než kardiovaskulární. V průběhu studie zemřelo 1 052 osob, přičemž ve skupině léčené ASA došlo k 12,7 úmrtí/1 000 osob-roků, ve skupině placebové k 11,1 úmrtí/1 000 osob-roků (HR = 1,14). Celková mortalita byla v průběhu 4,7 let ve skupině léčené ASA oproti skupině placebové vyšší o 1,6 úmrtí/osob-roků. Nádory vedly k úmrtí u 3,1 % osob ve skupině léčené ASA vs. 2,3 % osob ze skupiny placebové (HR = 1,31). Celková mortalita a mortalita spojená s onkologickým onemocněním byla ve studii o 32 % a 49 % nižší než v běžné populaci, pravděpodobně v důsledku výběru „zdravějších“ osob. Jednalo se o osoby s předpokládanou dobou života delší než 5 let. Vyloučeny byly osoby v sekundární prevenci a osoby s demencí.

Sledování krvácivých příhod – hemoragická CMP, intrakraniální krvácení, signifikantní jiné krvácení (transfuze, hospitalizace, operace nebo úmrtí) – ukázalo 8,6 příhod/1 000 osob-roků ve skupině léčené ASA vs. 6,2/1 000 osob-roků ve skupině placebové (HR = 1,38; p = 0,001).

Lze tedy uzavřít, že v kardiovaskulární ani celkové mortalitě nebyly nalezeny významné rozdíly, dále že velké krvácivé komplikace měly na celkovou mortalitu minimální vliv, a že podávání ASA nevedlo v průběhu 5 let u osob nad 70 let věku k poklesu mortality, demence a křehkosti.

Připomeňme, že incidence krvácení byla v této studii významně vyšší než ve studiích s mladšími jedinci. Na konci studie užívaly ASA pouze dvě třetiny osob v aktivně léčené skupině – to pravděpodobně mohlo podhodnotit účinnost ASA na kardiovaskulární komplikace.

Závěrem

I počátkem roku 2019 lze tedy konstatovat, že ASA je velmi důležitým lékem v sekundární prevenci, kde její účinnost mnohonásobně převyšuje riziko krvácivých komplikací, není však indikována v primární prevenci kardiovaskulárních komplikací ani u nediabetiků, ani u osob s diabetem. Zatímco v dřívějších studiích byl pozorován preventivní účinek ASA při vzniku nádorů, studie ASPREE přinesla opačné výsledky. Platí, že výsledky studie cílené na určitou skupinu osob nelze generalizovat na celou populaci.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu ambulantní diabetologie Aktuality v diabetologii 2018 v Poděbradech přednesl:
prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D.
Diabetologické centrum, I. interní klinika LF UK a FN v Plzni