2 v 1: nová cesta intenzifikace inzulinové léčby u DM2

Farmakoterapii diabetu 2. typu (DM2) v posledních letech obohatila – ke spokojenosti lékařské i pacientské veřejnosti – dvě kombinovaná injekční antidiabetika, která otevřela vedle klasické intenzifikace, tj. přidání prandiálního inzulinu k inzulinu bazálnímu, zcela novou cestu léčby DM2. Jde o fixní titrovatelné kombinace bazálního inzulinu a agonisty GLP-1 receptoru (glucagon-like peptide-1), navíc v jediném aplikátoru umožňujícím podání 1× denně. Představuje to významný pokrok především pro pacienty v pokročilejší fázi DM2. Tato léčba je již zakotvena v nejnovějších mezinárodních i našich národních doporučeních pro intenzifikaci inzulinové léčby.

Jednotlivé stupně léčby DM2 v závislosti na progresi dosud představovaly dieta, metformin ± další perorální antidiabetikum (PAD) ± agonista GLP-1 receptoru ± bazální inzulin, a poté již následovala intenzifikovaná inzulinová léčba. Mezeru mezi bazálním inzulinem, většinou v kombinaci s PAD, a intenzifikovanou inzulinovou léčbou nyní zaplňují právě titrovatelné fixní injekční směsi bazálního inzulinového analogu v kombinaci s agonisty GLP-1 receptoru, které přicházejí ke slovu tehdy, není-li ani při optimální titraci bazálního inzulinu dosaženo cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c), byť se daří dosahovat cílové glykemie nalačno. Nedosahování cílových hodnot HbA1c jde pak na vrub reziduální, většinou postprandiální hyperglykemie.

Složky uvedené kombinace jsou komplementární a ve svých účincích se velmi výhodně doplňují – bazální inzulin míří na potlačení jaterní glukoneogeneze (která je u DM2 vystupňována) a snižuje glykemii nalačno (FPG), zatímco agonista GLP-1 receptorů napravuje nedostatečný inkretinový efekt, a tak zlepšuje kontrolu postprandiální glykemie (PPG). Zároveň GLP-1 neutralizuje negativní dopad léčby bazálním inzulinem na výskyt hypoglykemií a vzestup tělesné hmotnosti.

Rizika postprandiální hyperglykemie

Je známo, že PPG je nezávislý rizikový faktor makrovaskulárních komplikací a že neuspokojivě korigovaná PPG je spojena se zvýšeným rizikem retinopatie, zhoršením kognitivních funkcí u starších pacientů s DM2 a zvýšeným rizikem nádorových onemocnění. Léčba zaměřená na PPG snižuje riziko vaskulárních příhod v primární prevenci.

Příčiny oddalování intenzifikace antidiabetické terapie

Přibližně třetina pacientů s DM2 léčených bazálním inzulinem v kombinaci s PAD nedosahuje cílových hodnot HbA1c, přesto je u nich další intenzifikace léčby často opožděná nebo není vůbec indikována. Příčin tohoto neuspokojivého stavu je více, a to na straně lékařů i pacientů – obavy z hypoglykemií či vzestupu tělesné hmotnosti, složitější selfmonitoring glykemie či obtížnější edukace nemocných. Mnohé z těchto překážek pomáhají překonat právě moderní „fixní kombinace“ bazálního inzulinu a agonistů GLP-1 receptoru. V klinické praxi jsou dnes k dispozici dva přípravky: Suliqua (IGlarLixi, Sanofi Aventis), který kombinuje účinek inzulinu glargin + lixisenatidu, a Xultophy (IDegLira, Novo Nordisk), jenž obsahuje inzulin degludek + liraglutid.

Co ukázaly klinické studie

Účinnost a bezpečnost kombinační terapie byla hodnocena v několika rozsáhlých klinických studiích (klinický program DUAL, jenž hodnotil účinnost a bezpečnost Xultophy; studie LixiLan, která hodnotila účinnost a bezpečnost Suliqua, resp. studie GetGoal-Duo s kombinací Lantus + Lyxumia). Tyto studie přinesly průkaz větší účinnosti fixních kombinací oproti jednotlivým komponentám podávaným samostatně (HbA1c, FPG, PPG), průkaz větší bezpečnosti oproti bazálnímu inzulinu ve smyslu hypoglykemií, průkaz příznivějšího ovlivnění tělesné hmotnosti oproti bazálnímu inzulinu a konečně možnost redukce dávky bazálního inzulinu podávaného ve fixní kombinaci oproti bazálnímu inzulinu samotnému (v případě IDegLira). Ve studii GetGoal-Duo1 se též ukázal větší pokles HbA1c než při sekvenční stupňovité terapii bazálním inzulinem. A konečně velmi důležitý je průkaz významně vyšší adherence pacientů – při režimu 4 denních injekcí je to 61 %, při jediné denní injekci 78 %.

Odpověď na otázku, zda je kombinační léčba skutečně alternativou režimu bazál-bolus, přinesly studie u pacientů, kteří selhávali na bazálním inzulinu – studie DUAL VII (IDegLira vs. Basal-Bolus) a GetGoal-Duo (Lantus + Lyxumia). Tyto práce potvrdily srovnatelný pokles HbA1c (při kombinační léčbě), ale významně nižší výskyt hypoglykemií a příznivé ovlivnění tělesné hmotnosti.

Jak užívat fixní kombinace v běžné klinické praxi?

Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid a inzulin glargin/lixisenatid jsou hrazeny u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho PAD s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 jednotek po dobu alespoň 3 měsíců, společně s režimovými opatřeními, nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hodnotou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace DM2 o 10 % či vyššímu poklesu HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin glargin/lixisenatid není dále hrazena.

Výhodná alternativa

Fixní titrovatelné kombinace bazálního inzulinu a analoga GLP-1 receptoru jsou alternativou klasické intenzifikace léčby bazálním inzulinem a představují pro léčbu DM2 významný přínos. Ve srovnání s klasickým režimem bazál-bolus přinášejí nemocným komfortnější aplikaci, jednodušší selfmonitoring glykemie glukometrem a větší bezpečnost, zejména pokud jde o hypoglykemie. Postupná titrace přítomného GLP-1 agonisty vede k menšímu výskytu nežádoucích gastrointestinálních obtíží.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. celostátním diabetologickém sympoziu v Průhonicích přednesl:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze